第一節(jié)  格列美脲片的簡(jiǎn)介

格列美脲片，適用于控制飲食、運(yùn)動(dòng)療法及減輕體重均不能充分控制血糖的2型糖尿病。格列美脲片不適用于1型糖尿?。ɡ纾型Y酸中毒病史的糖尿病患者的治療）、糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病前驅(qū)昏迷或昏迷的治療。（產(chǎn)業(yè) 規(guī)劃 ）

第二節(jié) 格列美脲片的制備方法

藥理學(xué)特性

對(duì)于健康人和2型糖尿病患者，格列美脲均能降低血糖濃度，主要通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素發(fā)揮作用。這一作用主要基于增加胰島β細(xì)胞對(duì)生理濃度葡萄糖的反應(yīng)性。當(dāng)達(dá)到等量的血糖減少時(shí)，與格列本脲相比，給予動(dòng)物和健康志愿者低劑量格列美脲所導(dǎo)致的胰島素釋放量更小。這個(gè)事實(shí)提示格列美脲也有明顯的胰腺以外（胰島素增敏和擬胰島素）的作用。

另外，與其他磺脲類(lèi)藥物相比，格列美脲對(duì)心血管系統(tǒng)的影響更小。它能夠減少血小板聚集（動(dòng)物和體外數(shù)據(jù)），并導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成明顯減少（動(dòng)物數(shù)據(jù)）。

胰島素釋放：

與其他所有磺脲類(lèi)藥物一樣，格列美脲通過(guò)與胰島B細(xì)胞膜ATP依賴(lài)性鉀通道的相互作用而調(diào)節(jié)胰島素的分泌。與其他磺脲類(lèi)藥物不同，格列美脲與B細(xì)胞膜中的一種65 kDa蛋白特異性結(jié)合。格列美脲與其結(jié)合蛋白的這種相互作用決定了ATP依賴(lài)性鉀通道開(kāi)放或關(guān)閉的可能性。

格列美脲關(guān)閉鉀通道，誘發(fā)β細(xì)胞去極化，同時(shí)開(kāi)放電壓敏感鈣通道，導(dǎo)致鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流入，最終，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，通過(guò)胞吐作用刺激胰島素的釋放。

與格列本脲相比，格列美脲與其結(jié)合蛋白的結(jié)合和分離更加迅速和頻繁。因此可以假設(shè)，格列美脲與結(jié)合蛋白的這種高交換率特征是其對(duì)葡萄糖顯著增敏作用和保護(hù)β細(xì)胞脫敏和過(guò)早枯竭的原因。

胰島素致敏作用：格列美脲增進(jìn)胰島素對(duì)外周葡萄糖攝取的正常作用（人類(lèi)和動(dòng)物數(shù)據(jù)）。

擬胰島素作用：格列美脲模擬胰島素對(duì)外周葡萄糖攝取和肝葡萄糖輸出的作用。外周葡萄糖通過(guò)轉(zhuǎn)移進(jìn)入肌肉和脂肪細(xì)胞進(jìn)行攝取，格列美脲直接增加肌肉和脂肪細(xì)胞質(zhì)膜葡萄糖轉(zhuǎn)移分子的數(shù)量。格列美脲增加糖基一磷脂酰肌醇一特異性磷脂酶C的活性，結(jié)果，細(xì)胞的cAMP水平降低，導(dǎo)致蛋白激酶A的活性減低：從而刺激葡萄糖代謝。

格列美脲通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)2，6-=磷酸果糖的濃度，抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，因2，6-=磷酸果糖抑制葡萄糖異生。

對(duì)血小板聚集和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的作用：格列美脲在體外和體內(nèi)均可減少血小板聚集。該作用可能是由環(huán)氧化酶的選擇性抑制所導(dǎo)致，環(huán)氧化酶負(fù)責(zé)血栓烷A的形成，血栓烷A是一種重要的內(nèi)源性血小板聚集因子。

格列美脲顯著減少動(dòng)物體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。其潛在的機(jī)制仍有待闡明。

心血管作用：通過(guò)ATP敏感鉀通道（參見(jiàn)上文），磺脲類(lèi)藥物還影響心血管系統(tǒng)。與傳統(tǒng)磺脲類(lèi)藥物比較，格列美脲對(duì)心血管系統(tǒng)的影響顯著較少（動(dòng)物數(shù)據(jù)）。這可能通過(guò)它與ATP敏感鉀通道結(jié)合蛋白的相互作用的特殊性質(zhì)得到解釋。

藥效學(xué)特性

健康個(gè)體的最小有效口服劑量約為0.6 mg。格列美脲的效果是劑量依賴(lài)的和可重復(fù)的。在服用格列美脲的情況下，激烈運(yùn)動(dòng)時(shí)胰島素的分泌減少這一生理反應(yīng)仍然存在。

無(wú)論餐前30分鐘或者餐前即刻用藥，其治療效果均無(wú)顯著差異。每日給藥一次即可很好地控制糖尿病患者24小時(shí)的代謝。另外，在一項(xiàng)臨床 研究 中，16名腎功能不全(肌酐清除率為4～79 ml/min)患者中的12名達(dá)到了良好代謝控制。

雖然格列美脲的羥基代謝產(chǎn)物引起健康受試者血清葡萄糖小幅度卻具有顯著性降低但這只是藥物總體效果的一小部分。

臨床有效性

對(duì)285名隨機(jī)化的2型糖尿病兒童患者（年齡為8-17歲）進(jìn)行了一項(xiàng)為期24周的臨床對(duì)照試驗(yàn)(格列美脲達(dá)到每天8mg或二甲雙胍達(dá)到每天2000mg)。格列美脲和二甲雙胍均顯示HbAlc較基線(xiàn)顯著減少。

在治療組之間沒(méi)有觀察到顯著性差異。格列美脲沒(méi)有顯示對(duì)二甲雙胍的非劣效性。

格列美脲治療后，與成人2型糖尿病患者相比，沒(méi)有在兒童中觀察到新的安全性事件。沒(méi)有關(guān)于兒科患者的長(zhǎng)期有效性和安全性數(shù)據(jù)。 

臨床前毒理 研究 ：

長(zhǎng)期毒性：

大鼠、小鼠和犬慢性及亞慢性毒性試驗(yàn)中觀察到血清葡萄糖水平降低及胰腺β細(xì)胞脫顆粒。這些反應(yīng)通常是可逆的，被認(rèn)為是本品的藥效學(xué)相關(guān)的反應(yīng)。犬慢性毒性 研究 發(fā)現(xiàn)，高劑量給藥組(320mg/kg體重)中有兩只犬產(chǎn)生白內(nèi)障。然而，體外牛晶體 研究 和大鼠 研究 顯示格列美脲無(wú)致白內(nèi)障毒性和協(xié)同致白內(nèi)障毒性。

致癌性：

大鼠 研究 提示本品無(wú)潛在的致癌毒性。由于本品對(duì)0細(xì)胞的慢性刺激，小鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞增生和胰島細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率升高。格列美脲未發(fā)現(xiàn)有致突變和遺傳毒性。

生殖毒性

給予大鼠格列美脲對(duì)生育力、妊娠和分娩過(guò)程無(wú)不良影響。剖腹產(chǎn)出生的胎仔生長(zhǎng)略有遲緩。給予母鼠高劑量的本品，其自然出生的子代中出現(xiàn)肱骨、股骨、肩關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)畸形。在母鼠妊娠后期和/或哺乳期間口服本品導(dǎo)致死胎增加和肢體畸形。未見(jiàn)格列美脲對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育、功能性及認(rèn)知行為、記憶力或生殖能力有明顯影響格列美脲可通過(guò)母乳被幼鼠攝入，給予母鼠高劑量格列美脲會(huì)導(dǎo)致哺乳的幼鼠低血糖。

大鼠和兔可出現(xiàn)胎仔畸形（如：眼睛畸形、裂隙和骨異常），免出現(xiàn)流產(chǎn)和宮內(nèi)死亡率增加。

所有生殖毒性都可能是高劑量藥物的藥效學(xué)相關(guān)反應(yīng)，而非藥物本身特有的毒性。

第三節(jié) 格列美脲片的注意事項(xiàng)

在治療的最初幾周，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)可能增加，尤其有必要小心監(jiān)測(cè)。

易發(fā)生低血糖的因素包括：

·不愿或者無(wú)能力合作（多見(jiàn)于老年患者）。

·營(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)食時(shí)間不規(guī)律或漏用餐。

·飲食改變。

·體力消耗和碳水化合物的攝入之間不平衡。

·使用酒精性飲料，尤其在不進(jìn)餐的情況下。

·腎功能損害。

·嚴(yán)重肝功能損害。

·過(guò)量服用格列美脲片。

·某些影響碳水化合物代謝或低血糖反向調(diào)節(jié)的失代償性?xún)?nèi)分泌系統(tǒng)疾?。ㄈ缒承┘谞钕俟δ芪蓙y和垂體前葉或腎上腺皮質(zhì)功能不全）。

·與其它某些藥物合用（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。

·在沒(méi)有適應(yīng)癥的情況下使用格列美脲片治療。

如果存在這些低血糖危險(xiǎn)因素，有必要調(diào)整格列美脲片的劑量或整個(gè)治療方案。這也適用于當(dāng)治療過(guò)程中發(fā)生疾病或患者的生活方式改變時(shí)。

對(duì)于老年人，當(dāng)?shù)脱侵饾u發(fā)展，有自主神經(jīng)病變，或聯(lián)合用β受體阻滯劑、可樂(lè)定、利血平、胍乙啶或其他交感神經(jīng)阻滯藥物的患者，反映體內(nèi)腎上腺素反向調(diào)節(jié)（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）的低血糖癥狀可能是輕度的或不存在的。

立即口服碳水化合物（葡萄糖或蔗糖）后上述低血糖癥狀幾乎全部消失。

從其它磺脲類(lèi)藥物獲知，盡管開(kāi)始能成功地控制低血糖，但低血糖仍會(huì)復(fù)發(fā)。因此仍應(yīng)密切觀察患者。

重度低血糖需要醫(yī)生立即進(jìn)行治療并隨訪，某些情況下，病人需要住院治療。G6PD缺乏癥的患者使用磺脲類(lèi)藥物治療可能導(dǎo)致溶血性貧血。由于格列美脲屬于磺脲類(lèi)藥物，因此有G6PD缺乏癥的患者應(yīng)當(dāng)注意，且應(yīng)當(dāng)考慮非磺脲類(lèi)藥物替代。低血糖或高血糖可能導(dǎo)致警惕性和反應(yīng)能力受損，尤其是在治療開(kāi)始或改變后，或不規(guī)律服用格列美脲片時(shí)。這可能影響例如駕駛或操作機(jī)器的能力。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

妊娠期禁用格列美脲片。否則有傷害胎兒的危險(xiǎn)。妊娠期病人必須改用胰島素。對(duì)計(jì)劃懷孕的病人，應(yīng)通知她們的醫(yī)生。

哺乳

為了防止可能的母乳攝入和可能的兒童傷害，哺乳期婦女禁止服用格列美脲片。如有必要，患者必須改用胰島素，或停止哺乳。

兒童用藥

尚缺乏本品兒童用藥安全性和有效性的 研究 資料。

一項(xiàng)在30名兒科2型糖尿病患者（年齡為10-17歲）中評(píng)價(jià)格列美脲1mg單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)學(xué)、安全性和耐受性的實(shí)驗(yàn)顯示平均AUC(0-last)、Cmax和t1/2與之前在成人觀察到的結(jié)果相似。

老年用藥

沒(méi)有特別指導(dǎo)，或遵醫(yī)囑。

 

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