第一節(jié)  氟康唑的簡(jiǎn)介

氟康唑是治療真菌感染的一種藥物，為廣譜抗真菌藥，對(duì)人和動(dòng)物的真菌感染均有治療作用，目前市場(chǎng)上有片劑、膠囊、粉針劑和注射液幾種劑型  。（可研報(bào)告）

第二節(jié) 氟康唑的生產(chǎn)方法及作用

生產(chǎn)方法

方法1：從甲酰胺、水合肼和85%甲酸可得1H-1,2,4-三唑。從間苯二胺可得間二氟苯,再溴化得2,4-二氟溴苯。鎂溶于無水乙醚中,在超聲波輻射下滴加2,4-二氟溴苯的乙醚溶液,然后在冰浴冷卻下滴加1,3-二氯丙酮的乙醚溶液,室溫?cái)嚢柽^夜。加入冰醋酸和水。分出的有機(jī)層干燥后濃縮。濃縮液和三唑、碳酸鉀、PEG600溶于干燥乙酸乙酯中,回流。過濾,水洗至中性,干燥。蒸除溶劑,乙酸乙酯一環(huán)己烷(1:1)重結(jié)晶,得氟康唑,總收率33.6%,熔點(diǎn)138.5-140℃。 最后一步也可在丙腈中進(jìn)行。1,3-二鹵(x=Br或Cl)-2-(2,4-二氟苯基)-2-丙醇和1H-1,2,4-三唑在丙腈中,氫氧化鈉催化及PEG 600相轉(zhuǎn)移催化下回流,可得氟康唑粗品。該粗品溶于脂肪醇(如丙醇、異丙醇或丁醇等),加熱溶解,用少量活性炭脫色后,冷卻得結(jié)晶,即為氟康唑精品,熔點(diǎn)139～140℃。

方法2：2,4-二氟苯甲酸甲酯和1-氯甲基-1,2,4-三氮唑的格氏試劑反應(yīng),并水解即可得到氟康唑。

用途

氟康唑本品為氟代三唑類抗真菌藥 。

作用與用途

該品為氟代三唑類抗真菌藥，抗菌譜與酮康唑相似，抗菌活性比酮康唑強(qiáng)。其作用機(jī)制是抑制真菌細(xì)胞膜必要成分麥角甾醇合成酶，使麥角甾醇合成受阻，破壞真菌細(xì)胞壁的完整性，抑制其生長(zhǎng)繁殖。該品對(duì)白色念珠菌、大小孢子菌、新型隱球菌、表皮癬菌及莢膜組織胞漿菌等均有強(qiáng)力抗菌活恬。口服吸收良好，在體內(nèi)分布廣，可滲入腦脊液中。臨床主要用于陰道念珠菌病，鵝口瘡，萎縮性口腔念珠菌病，真菌性腦膜炎、肺部真菌感染、腹部感染、泌尿道感染及皮膚真菌感菌等。

第三節(jié) 氟康唑的注意事項(xiàng)

注意事項(xiàng)

1．該品與其他吡咯類藥物可發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，因此對(duì)任何一種吡咯類藥物過敏者禁用該品。

2．由于該品主要自腎排出，因此腎功能減退患者治療中需定期檢查腎功能。

3．該品應(yīng)用療程應(yīng)視感染部位及個(gè)體治療反應(yīng)而定。一般治療應(yīng)持續(xù)至真菌感染的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)顯示真菌感染消失為止。隱球菌腦膜炎或反復(fù)發(fā)作口咽部念珠菌病的艾滋病患者需用該品長(zhǎng)期維持治療以防止復(fù)發(fā)。

4．接受骨髓移植者，如嚴(yán)重粒細(xì)胞減少已先期發(fā)生，則應(yīng)預(yù)防性使用該品，直至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)上升至1×109/L以上后7天。

5．腎功能損害者，可按前述方案調(diào)整用藥劑量（見 用法用量）；血液透析患者在每次透析后可給予該品一日量，因?yàn)?小時(shí)血液透析可使該品的血藥濃度降低約50%。

制劑

氟康唑片

【主要成分】氟康唑

【藥品規(guī)格】50mg

【適應(yīng)癥】1．念珠菌?。河糜谥委熆谘什亢褪车滥钪榫腥?；播散性念珠菌病，包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌外陰陰道炎。尚可用于骨髓移植患者接受細(xì)胞毒類藥物或放射治療時(shí)，預(yù)防念珠菌感染的發(fā)生。 2．隱球菌病：用于治療腦膜以外的新型隱球菌??；治療隱球菌腦膜炎時(shí)，本品可作為兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶初治后的維持治療藥物。 3．球孢子菌病。 4．用于接受化療、放療和免疫抑制治療患者的預(yù)防治療。 5．本品亦可替代伊曲康唑用于芽生菌病和組織胞漿菌病的治療。

【用法用量】口服。成人 （1）播散性念珠菌?。菏状蝿┝?.4g，以后一次0.2g，一日1次，至少4周，癥狀緩解后至少持續(xù)2周。（2）食道念珠菌病：首次劑量0.2g，以后一次0.1g，一日1 次，持續(xù)至少3周，癥狀緩解后至少持續(xù)2周。根據(jù)治療反應(yīng)，也可加大劑量至一次0.4g，一日1次。（3）口咽部念珠菌病：首次劑量0.2g，以后一次0.1g，一日1次，療程至少 2周。（4）念珠菌外陰陰道炎：?jiǎn)蝿┝浚?.15g。

【藥理毒理】

1．藥理

本品屬吡咯類抗真菌藥?？拐婢V較廣?？诜办o注本品對(duì)人和各種動(dòng)物真菌感染，如念珠菌感染（包括免疫正常或免疫受損的人和動(dòng)物的全身性念珠菌病）、新型隱球菌感染（包括顱內(nèi)感染）、糠秕馬拉色菌、小孢子菌屬、毛癬菌屬、表皮癬菌屬、皮炎芽生菌、粗球孢子菌（包括顱內(nèi)感染）及莢膜組織胞漿菌、斐氏著色菌、卡氏枝孢霉等有效。本品的體外抗菌活性明顯低于酮康唑，但本品的體內(nèi)抗菌活性明顯高于體外作用。

本品的作用機(jī)制主要為高度選擇性干擾真菌的細(xì)胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的生物合成。

2．毒理

本品對(duì)真菌依賴的細(xì)胞色素P-450酶具有高度選擇性。一日服用本品0.5g，連續(xù)28天，已證明對(duì)男性的血漿睪丸素濃度及育齡期婦女的甾體激素濃度均無影響。

【不良反應(yīng)】

1．常見消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛或腹瀉等。 2．過敏反應(yīng)：可表現(xiàn)為皮疹，偶可發(fā)生嚴(yán)重的剝脫性皮炎（常伴隨肝功能損害）、滲出性多形紅斑。 3．肝毒性：治療過程中可發(fā)生輕度一過性血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，偶可出現(xiàn)肝毒性癥狀，尤其易發(fā)生于有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。ㄈ绨滩『桶┌Y）的患者。 4．可見頭暈、頭痛。 5．某些患者，尤其有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。ㄈ绨滩『桶┌Y）的患者，可能出現(xiàn)腎功能異常。 6．偶可發(fā)生周圍血象一過性中性粒細(xì)胞減少和血小板減少等血液學(xué)檢查指標(biāo)改變，尤其易發(fā)生于有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。ㄈ绨滩『桶┌Y）的患者。

【注意事項(xiàng)】

1．本品與其他吡咯類藥物可發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，因此對(duì)任何一種吡咯類藥物過敏者禁用本品。 2．由于本品主要自腎排出，因此治療中需定期檢查腎功能。用于腎功能減退患者需減量應(yīng)用。 3．本品目前在免疫缺陷者中的長(zhǎng)期預(yù)防用藥，已導(dǎo)致念珠菌屬等對(duì)氟康唑等吡咯類抗真菌藥耐藥性的增加，故需掌握指征，避免無指征預(yù)防用藥。 4．治療過程中可發(fā)生輕度一過性血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，偶可出現(xiàn)肝毒性癥狀。因此用本品治療開始前和治療中均應(yīng)定期檢查肝功能，如肝功能出現(xiàn)持續(xù)異常，或肝毒性臨床癥狀時(shí)均需立即停用本品。 5．本品與肝毒性藥物合用、需服用本品兩周以上或接受多倍于常用劑量的本品時(shí)，可使肝毒性的發(fā)生率增高，故需嚴(yán)密觀察，在治療前和治療期間每?jī)芍苓M(jìn)行一次肝功能檢查。 6．本品應(yīng)用療程應(yīng)視感染部位及個(gè)體治療反應(yīng)而定。一般治療應(yīng)持續(xù)至真菌感染的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)顯示真菌感染消失為止。隱球菌腦膜炎或反復(fù)發(fā)作口咽部念珠菌病的艾滋病患者需用本品長(zhǎng)期維持治療以防止復(fù)發(fā)。 7．接受骨髓移植者，如嚴(yán)重粒細(xì)胞減少已先期發(fā)生，則應(yīng)預(yù)防性使用本品，直至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)上升至1×109/L以上后7天。 8．腎功能損害者，可按前述方案調(diào)整用藥劑量（見　【用法用量】）；血液透析患者在每次透析后可給予本品一日量，因?yàn)?小時(shí)血液透析可使本品的血藥濃度降低約50%。

 

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