第一節(jié)  吡唑酮類的簡介

吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥是一組以保泰松為代表的藥物，屬于非甾體抗炎藥(NSAID)。早在1884年，安替比林即已合成問世，被用作解熱鎮(zhèn)痛和抗炎藥，幾年后又合成氨基比林。因此在19世紀(jì)末阿斯匹林尚未問世以前，此兩種藥物已十分暢銷。此后很長一段時(shí)間沒有新藥，直到1948年才發(fā)現(xiàn)保泰松。由于吡唑酮類藥物有較嚴(yán)重的毒副作用，一般應(yīng)用較少，在臨床疼痛治療中不占重要地位 。（立項(xiàng)申請）

第二節(jié) 吡唑酮類的種類及用途

保泰松

【體內(nèi)過程】口服保泰松吸收迅速完全，2小時(shí)達(dá)峰血藥濃度值，吸收后98%與血漿蛋白結(jié)合，再緩慢釋出，故作用持久，血漿t1/2為50～65小時(shí)。保泰松可穿透滑液膜，在滑液膜間隙內(nèi)的濃度可達(dá)血濃度的50%，停藥后，關(guān)節(jié)組織中保持較高濃度可達(dá)3周之久。本藥主要由肝藥酶代謝為羥化物及其葡萄糖醛酸結(jié)合物。其苯環(huán)化物為羥基保泰松，為活性代謝物；羥基保泰松的血漿蛋白結(jié)合率也很高，血漿t1/2長達(dá)幾天，長期服用保泰松時(shí)，羥基保泰松可在體內(nèi)蓄積，造成毒性。保泰松可誘導(dǎo)肝藥酶，加速自身代謝。保泰松及其代謝物由腎緩慢排泄。

【藥理作用及臨床應(yīng)用】保泰松抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，其抗炎作用也是通過抑制前列腺素(prostaglandin，PG)生物合成而實(shí)現(xiàn)。臨床主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎。本藥對以上疾病的急性進(jìn)展期療效很好；較大劑量可減少腎小管對尿酸鹽的再吸收，故可促進(jìn)尿酸排泄，可用于急性痛風(fēng)。偶也用于某些高熱如惡性腫瘤及寄生蟲?。毙越z蟲病、急性血吸蟲病）引起的發(fā)熱。

【不良反應(yīng)】10%～45%患者有不良反應(yīng)，其中10%～15%患者必須停藥，故不宜大量長期用藥。

1．胃腸反應(yīng)最常見，表現(xiàn)為惡心、上腹不適、嘔吐、腹瀉。飯后服藥可減輕。大劑量可引起胃、十二指腸出血、潰瘍，與本藥抑制PG合成有關(guān)。潰瘍病者禁用。

2．水鈉潴留。保泰松能直接促進(jìn)腎小管對氯化鈉及水的再吸收，引起水腫。使心功能不全者出現(xiàn)心衰、肺水腫。故用本藥時(shí)應(yīng)忌鹽。高血壓、心功能不全患者禁用。

3．過敏反應(yīng)。皮疹、偶致剝脫性皮炎、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少及再生障礙性貧血，可能致死，應(yīng)高度警惕。如見粒細(xì)胞減少，應(yīng)立即停藥并用抗菌藥防治感染。

4．肝、腎損害偶致肝炎及腎炎。肝、腎功能不良者禁用。

5．甲狀腺腫大及粘液性水腫是保泰松抑制甲狀腺攝取碘所致。

羥基保泰松

羥基保泰松除無排尿酸作用及胃腸反應(yīng)較輕外，作用、用途及不良反應(yīng)同保泰松。

【藥物相互作用】羥基保泰松誘導(dǎo)肝藥酶，加速自身代謝，也加速強(qiáng)心甙代謝；還可通過血漿蛋白結(jié)合部位的置換，加強(qiáng)口服抗凝藥、口服降糖藥、苯妥英鈉及腎上腺皮質(zhì)激素的作用及毒性，當(dāng)羥基保泰松與這些藥物合用時(shí)，應(yīng)予注意。

吲哚美辛

吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）為人工合成的吲哚衍生物?？诜昭杆俣耆?，3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。吸收后90%與血漿蛋白結(jié)合。主要在肝代謝；代謝物從尿、膽汁、糞便排泄；10%～20%以原形排泄于尿中。血漿t1/2為2～3小時(shí)。

【藥理作用及臨床應(yīng)用】吲哚美辛是最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一，有顯著抗炎及解熱作用，對炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果。但不良反應(yīng)多，故僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著的病例。對急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效與保泰松相似，約2/3患者可得到明顯改善。如果連用2～4周仍不見效者，應(yīng)改用它藥。對關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎也有效；對癌性發(fā)熱及其它不易控制的發(fā)熱常能見效。

【不良反應(yīng)】30%～50%患者用治療量吲哚美辛后發(fā)生不良反應(yīng)；約20%患者必須停藥。大多數(shù)反應(yīng)與劑量過大有關(guān)。

1．胃腸道反應(yīng)：食欲減退、惡心、腹痛；上消化道潰瘍，偶可穿孔、出血；腹瀉（有時(shí)因潰瘍引起）；還可引起急性胰腺炎。

2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：25%～50%患者有前額頭痛、眩暈，偶有精神失常。

3．造血系統(tǒng)不良作用：可引起粒細(xì)胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血等。

4．過敏反應(yīng)：常見為皮疹，嚴(yán)重者哮喘。由于本藥強(qiáng)烈抑制花生四烯酸環(huán)氧酶，可通過增加白三烯的生成產(chǎn)生類似阿司匹林哮喘的作用，因此 “阿司匹林哮喘”者禁用。

本藥禁用于孕婦、兒童、機(jī)械操作人員、精神失常、潰瘍病、癲癇、帕金森病及腎病患者?！?/span>

舒林酸

舒林酸（sulindac，蘇林大）的作用及應(yīng)用均似吲哚美辛，但強(qiáng)度不及后者的一半；其特點(diǎn)是作用較持久，不良反應(yīng)也較少。

甲芬那酸、氯芬那酸和雙氯芬酸

甲芬那酸（mefenamicacid,甲滅酸）、氯芬那酸（clofenamicacid,氯滅酸）和雙氯芬酸（diclofenac）均為鄰氨苯甲酸（芬那酸）的衍生物。它們都能抑制PG合成酶而具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用。

與其他解熱鎮(zhèn)痛藥相比，并無優(yōu)點(diǎn)。主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。甲芬那酸常見不良反應(yīng)有嗜睡、眩暈、頭痛、惡心、腹瀉，也可發(fā)生胃腸潰瘍及出血；偶致溶血性貧血及骨髓抑制、暫時(shí)性肝功能及腎功能異常。連續(xù)用藥一般不應(yīng)超過一周。肝、腎功能損害者及孕婦慎用。氯芬那酸不良反應(yīng)較少，常見頭暈及頭痛。雙氯芬酸的抗炎作用為芬酸類中最強(qiáng)者，副作用更小，但偶可使肝功能異常、白細(xì)胞減少。

布洛芬

布洛芬（ibuprofen,異丁苯丙酸）是苯丙酸的衍生物。口服吸收迅速，1～2小時(shí)血漿濃度達(dá)峰值，血漿t1/22小時(shí)，99%與血漿蛋白結(jié)合，可緩慢進(jìn)入滑膜腔，并在此保持高濃度?？诜┝康?0%以代謝物形式自尿排泄。本藥是有效的PG合成酶抑制藥，具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用，主要用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于一般解熱鎮(zhèn)痛，療效并不優(yōu)于乙酰水楊酸，但主要特點(diǎn)是胃腸反應(yīng)較輕，易耐受。

不良反應(yīng)有輕度消化不良、皮疹；胃腸出血不常見，但長期服用者仍應(yīng)注意；偶見視力模糊及中毒性弱視，出現(xiàn)視力障礙者應(yīng)立即停藥。

本類藥物中的萘普生（naproxen）及酮洛芬（ketoprofen）的作用及用途均相似，但t1/2分別為12～15小時(shí)和2小時(shí)。

吡羅昔康

吡羅昔康（piroxicam,炎痛喜康）屬苯噻嗪類?？诜胀耆?～4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。在體外抑制PG合成酶的效力與吲哚美辛相等。對風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效與乙酰水楊酸、吲哚美辛及萘普生相同而不良反應(yīng)少，患者耐受良好。其主要優(yōu)點(diǎn)是血漿t1/2長（36～45小時(shí)），用藥劑量小，每日服1次（20mg）即可有效。由于本藥為強(qiáng)效抗炎鎮(zhèn)痛藥，對胃腸道有刺激作用，劑量過大或長期服用可致消化道出血、潰瘍，應(yīng)予注意。

一些常用解熱鎮(zhèn)痛藥常相互配伍，或配伍巴比妥類、咖啡因或抗組胺藥（如氯苯那敏）以期提高療效和減少不良反應(yīng)。但據(jù)一些對照觀察，復(fù)方并不優(yōu)于單用，且復(fù)方中大多含有非那西?。ū桨奉悾?，久用可致腎乳頭壞死，并可能引起腎盂癌；非那西丁還可能與某些復(fù)方久用引起依賴性有關(guān)。此外，不少復(fù)方都含氨基比林（吡唑酮類），少數(shù)患者服用后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏。因此，對這些復(fù)方需重新評價(jià)；對含氨基比林的復(fù)方應(yīng)慎用。

第三節(jié) 吡唑酮類的注意事項(xiàng)

1.氨基比林及安痛定的監(jiān)管措施

氨基比林作為最初使用的吡唑酮類藥物，臨床上作為鎮(zhèn)痛劑和退熱劑,具有很好的效果。1964年，F(xiàn)DA宣布含氨基比林的藥品為新藥，并公開征集這些藥品的新藥申請，同時(shí)規(guī)定此藥只作為退熱劑在危機(jī)時(shí)刻或其他相對安全的藥品不能使用的情況下才能使用。但由于發(fā)現(xiàn)氨基比林有潛在的骨髓抑制及造成致命的粒性白血球缺乏，后來又發(fā)現(xiàn)有產(chǎn)生致癌物質(zhì)亞硝酸鈉的危險(xiǎn)，澳大利亞于1965年禁止其進(jìn)口；芬蘭從1976年將其從非處方藥中移除；1977年瑞士將該成分從所有藥物中除去。1977年11月FDA撤銷對氨基比林的監(jiān)管措施，但此時(shí)，氨基比林是否在市場上銷售尚不清楚。隨后FDA鑒于沒有收到氨基比林及其相關(guān)產(chǎn)品的新藥申請，同時(shí)未經(jīng)批準(zhǔn)的相關(guān)產(chǎn)品也已由其生產(chǎn)廠家從市場上撤出，因此，F(xiàn)DA于2000年1月在聯(lián)邦紀(jì)事中正式宣布氨基比林和所有以氨基比林為有效成分的藥品撤市?，F(xiàn)有超過38個(gè)國家已對氨基比林采取了停止注冊、禁止使用銷售、將其成分從制劑中除去等監(jiān)管措施。

安痛定作為氨基比林與安替比林及巴比妥的復(fù)方制劑,由于其中含有氨基比林的有效成分，以及吡唑酮類另一種同樣能引起類似反應(yīng)的化合物安替比林，也被多數(shù)國家禁止使用。

2.安乃近的監(jiān)管措施

安乃近為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，其解熱、鎮(zhèn)痛作用較氨基比林快而強(qiáng)。但由于可能引起粒性白細(xì)胞減少、血小板減少性紫癜等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)再生障礙性貧血，甚至導(dǎo)致死亡。因此，一般不作首選用藥，僅在治療嚴(yán)重的急性疼痛，例如創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛、急腹痛、不明原因的高熱等癥狀，又無其他有效解熱鎮(zhèn)痛藥可用的情況下緊急使用，也已經(jīng)逐漸退出市場。從1965年開始，澳大利亞、挪威、菲律賓、美國、科威特、意大利等40個(gè)多個(gè)國家相繼對安乃近實(shí)施了限制銷售、限制進(jìn)出口、撤市等措施。例如，1965年澳大利亞衛(wèi)生部門已經(jīng)禁止進(jìn)口安乃近；1976年7月挪威將安乃近撤市；1977年菲律賓規(guī)定，只有在嚴(yán)重威脅生命，其他毒性較小的退熱劑和方法均已無效和無法接受時(shí)，在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)督下作為最后的手段使用。同時(shí)要求包裝標(biāo)示上有大量的信息，特別是與使用此藥品可能引起致命的粒性白血球缺乏癥相關(guān)的信息；美國在1977年6月基于使用此藥可能引起粒性白血球缺乏癥，這種被發(fā)現(xiàn)能有效退燒的止痛退熱劑被FDA從市場上撤出。藥局董事會發(fā)現(xiàn)這種粒性白血球缺乏癥不能通過對處于治療中的病人的頻繁檢查而得到有效避免，因?yàn)閷τ诿舾械膫€(gè)體來說，這種情況可能會在服藥后的幾個(gè)小時(shí)之內(nèi)發(fā)生。因此FDA得出的結(jié)論是使用此藥品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于它所帶來的效益，決定撤市。

同時(shí)，許多國家不僅將氨基比林、安痛定、安乃近撤出市場，還將其他吡唑酮類藥物，例如安替比林、異丙氨基比林進(jìn)行嚴(yán)格的使用限制或直接撤出市場。此外，世界衛(wèi)生組織也推薦由于含有氨基比林、安乃近、異丙氨基比林等吡唑酮類衍生物有著嚴(yán)重的副作用，同時(shí)有更安全的藥物可以使用，建議將所有含有吡唑酮類衍生物的制劑撤市或嚴(yán)格進(jìn)行的使用限制，以確保人民的用藥安全。

兒童使用吡唑酮類藥物的注意事項(xiàng)

兒童作為一個(gè)特殊群體，由于其自身特點(diǎn)以及藥物供應(yīng)等因素的影響，使得這一群體的用藥安全性問題尤為受到關(guān)注。吡唑酮類藥物所引起兒童發(fā)生不良反應(yīng)的范圍十分廣泛，涉及全身多個(gè)器官系統(tǒng)，所引起的不良反應(yīng)多為血尿、皮下組織壞死、過敏性休克、再生障礙性貧血及粒性白細(xì)胞減少等，還有死亡的病例發(fā)生，其引發(fā)的安全性問題較為嚴(yán)重 [3]  。

1.正確選擇藥物

兒童退熱時(shí)要注意針對病因治療，由于兒童發(fā)熱多具自限性，無生命威脅，因此選用退熱藥主要依據(jù)是其療效及副作用。目前，兒童常用的退熱藥有布洛芬、對乙酞氨基酚，其中對乙酞氨基酚為兒科最常用退熱劑，也是世界衛(wèi)生組織推薦的兒童退熱首選藥。而吡唑酮類藥物僅在急性高熱、病情急重，又無其他有效解熱藥可用的情況下用于緊急退熱，不作為首選用藥。

2.注意詢問過敏史

由于安痛定、安乃近等會導(dǎo)致過敏反應(yīng)，但此類藥物又不是試敏藥物，因此在兒童使用該類藥品時(shí)，醫(yī)務(wù)人員要詳細(xì)詢問患兒是否有過敏史或是家族過敏史，對于有食物過敏史的患兒也應(yīng)該加以注意，對于存在過敏情況的患兒一定禁止使用。同時(shí)，在用藥時(shí)要注意觀察患兒變化，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)處理。

3.嚴(yán)格控制用藥劑量及時(shí)間

由于吡唑酮類藥物只能短期少量應(yīng)用，用藥時(shí)間過長或過量都會造成粒性白血球減少、皮下組織壞死、再生障礙性貧血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，據(jù)報(bào)道也存在者超劑量使用導(dǎo)致不良反應(yīng)事件發(fā)生的情形，因此在兒童使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制藥物劑量和使用時(shí)間，不宜超劑量長期使用。此外，用藥劑型也應(yīng)適當(dāng)考慮。

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