第一節(jié) 肝素鈉的定義

肝素鈉能干擾血凝過程的許多環(huán)節(jié)，在體內(nèi)外都有抗凝血作用。其作用機制比較復雜，主要通過與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，而增強后者對活化的Ⅱ、Ⅸ、X、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用，其后果涉及阻止血小板凝集和破壞、妨礙凝血激活酶的形成、阻止凝血酶原變?yōu)槟?，抑制凝血酶，從而妨礙纖維蛋白原變成纖維蛋白，從而發(fā)揮抗凝作用。（可研報告）

第二節(jié) 肝素鈉的提取技術(shù)

一、原料處理：將新鮮的豬腸（或冷凍豬腸自然解凍之后）用清水仔細清洗去除內(nèi)外污物和外部皮膚脂肪后，絞碎成糜狀，并在充分攪拌下，加入等量的水混合后，再加入少許溶度為0.1%的防腐劑混合均勻。

二、酶解提取：先將上述原料在充分攪拌下，用少量稀堿液精細地調(diào)節(jié)至PH值為8-9（可用相應(yīng)的精密PH試紙進行測定，下同）再加入事先已經(jīng)絞碎的新鮮胰漿作為酶解劑（所加入的豬胰漿按照原料液實際重量的1%-1.5%為宜），攪勻后，緩慢升溫至40度左右，繼續(xù)攪拌，并保持料液PH=7.5-8，保持液溫于37-40度下，酶解3-4小時，然后升溫至47-50度，維持PH值=8.0-8.5，再酌情補加少許豬胰漿后，繼續(xù)酶解4-5小時，在上述酶解過程中，如果酶解料液的PH紙復查有所下降之際，就應(yīng)該及時用少許稀堿液（5%-8%NaOH溶液）仔細調(diào)整。鹽酸調(diào)整其PH=5.5-6，然后升溫至80度。在充分攪拌下，加入料液總重量5%左右的精鹽（含NaCL≥95%，鈣鎂鈣鹽<0.5%），使之混溶均勻后，再升溫90度，保溫30分鐘，停止攪拌，趁熱過濾除去雜質(zhì)，待濾液冷卻至37度時，用稀堿液調(diào)整其PH=10.5，精細過濾，濾液回調(diào)其PH=9.0-9.5范圍內(nèi)進行離子交換吸附處理。

三、離子交換吸附；先將上述酶解提取液冷卻至室溫，仔細撈除浮于液面的油脂薄片層，控制升溫至45度，停止加熱，在攪拌下加入事先預處理好的D-254型樹脂已有效的吸附料液中的肝素鈉成分，新樹脂的用量一般為料液的2.55-3%，用過后的再生樹脂應(yīng)酌情加大其用量，攪拌、吸附處理3個小時后靜置過濾，濾液可作為生產(chǎn)治療冠心病的新藥冠心舒的原料。

將上述已經(jīng)吸附有肝素成分的D-254樹脂先用清水充分漂洗，干凈后，再用大約一倍的1.2mol/L氯化鈉溶液對洗滌好的D-254樹脂進行肝素鈉操作：第一次洗脫液為樹脂體積的1.5倍左右，大約洗脫4小時，第二次洗脫為樹脂體積的0.5倍左右 ，洗脫時間為1小時。濾干樹脂，將洗脫液予以合并。 將上述所得的洗脫液調(diào)節(jié)到PH=10-11，攪拌30分鐘后，靜置6小時，然后仔細的析出上層清液，下部沉淀物盡量的抽濾至干。合并清液和濾液，精細調(diào)節(jié)PH=6.0-6.5，加入1.5倍量的95%乙醇沉淀過夜，翌日，仔細地烘吸出上層清液，收集下部沉淀物，抽濾至干（母液可套用于調(diào)PH值前的洗脫液中）。經(jīng)真空烘干，即得肝素鈉粗品。

四、精制：將所得肝素鈉粗品用2%的氯化鈉溶液完全溶解，制成其溶度大約為8%的溶液，在此過程中可適當?shù)纳郎刂堋?將上述料夜用5mol/L氫氧化鈉溶液精細地調(diào)節(jié)PH=8.0-8.2，升溫至78-80度，按照每一億單位加入0.15-0.2mol/L高錳酸鉀溶液至紫紅色不再褪色時即為第一次氧化操作的終點；再加入少許飽和的亞硫酸鈉溶液以紅色剛好褪盡時為宜。 待上述料液適當冷卻后，

精細過濾一次，當其濾液溫度下降至36度時，復濾一次，將濾液用少許飽和的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH=10.5-11.0，在充分攪拌下，緩慢的加入少量的3%-5%過氧化氫溶液，在25-27度下進行第二次氧化，時間為16-24小時，當氧化過程結(jié)束后，將料液用“除菌過濾器”過濾，濾液用少許鹽酸調(diào)節(jié)至PH=5.8-6.5，加入0.9倍量的95%乙醇，于5-10度條件下沉淀處理24小時。 收集上述沉淀物，用少量10%氯化鈉溶液溶解后，再加上3-4倍的95%乙醇進行沉淀，收集沉淀物（乙醇加以回收、蒸餾、脫水后，可循環(huán)套用）。沉淀物經(jīng)無水乙醇脫水，研細，再經(jīng)丙酮脫水，研細，再經(jīng)丙酮脫水，遠紅外線真空烘干（50-60度），即得肝素鈉精品。

第三節(jié) 肝素鈉市場現(xiàn)狀及需求

從2012年12月的9500元/億單位上漲到1月份的11000元/億單位，微漲15%。如按2014年年中曾一度跌到6000元/億單位的低谷來算，則反彈幅度已經(jīng)超過80%。 　　

據(jù)宇博智業(yè) 市場 研究 中心發(fā)布的2010-2015年中國內(nèi)地肝素鈉市場調(diào)研及產(chǎn)業(yè)投資建議 分析 報告顯示，國內(nèi)外的市場需求比較穩(wěn)定，肝素鈉市場有望告別10000元/億單位以下。雖然漲跌起落都時有發(fā)生，但再回到2014年低點的可能性很低。肝素鈉的原料來自于生豬，目前世界各國均從豬或牛羊的腸黏中提取。在化學上肝素鈉屬于天然“粘多糖硫酸酯類”物質(zhì)。 　

肝素鈉 行業(yè) 觀察人士表示，之前價格走低的很大因素在于美國的肝素鈉注射液導致過致死事件，拖累了整個 行業(yè) 的發(fā)展。以往也出現(xiàn)單月價格上漲，能否形成整體上漲趨勢還需再觀察。時間到2017年初，國家環(huán)保已經(jīng)強勢影響了國內(nèi)肝素鈉的提取成本和供應(yīng)量，加之環(huán)保之下各種原材料的上漲，大公司會基于市場出現(xiàn)的有利情況惜售產(chǎn)品，待價走貨的現(xiàn)象近年來十分明顯，大公司通過這種操作，近年來都獲得了可觀的回報。價格偏低，大量的豬腸提取物掌握在有資金的公司手里不出貨。這些都會推高肝素鈉市場之后時間價格走勢趨于向上發(fā)展。　

從近期情況看，國內(nèi)外市場需求穩(wěn)定，價格逐漸開始走高。在功能上，肝素鈉具有抗凝血功效，用于防治腫瘤病癥轉(zhuǎn)移和擴散的貴重藥品，同時也是臨床醫(yī)學上用于治療腎病患者滲血、急性心肌梗塞癥、清除腎病形成的尿毒等。同時，肝素鈉在降血脂和免疫方面也有較好的功效。

第四節(jié) 肝素鈉 行業(yè) 前景 分析

受人口老齡化加劇、抗栓類藥品的市場需求穩(wěn)定增長及肝素類藥物的適應(yīng)證范圍不斷擴展的影響，我國肝素鈉注射液市場需求將保持穩(wěn)步增長，肝素鈉市場規(guī)模逐漸曾多。估計年增長率可達10%，到2017年，我國肝素鈉市場規(guī)?？蛇_到9495萬支。 目前全球肝素鈉制劑總銷售額已超過40億美元，至2017年將會超過50億美元。肝素鈉已成為全球第一大生化藥物。前幾年歐美發(fā)達國家是我國肝素鈉原料藥的主要出口市場，對這些國家的出口量約占我國肝素鈉市場規(guī)模總量的85%。

但近年來，一些東歐國家，其中包括羅馬尼亞、波蘭、匈牙利和保加利亞等國和如丹麥、芬蘭等北歐國家亦已成為我國肝素原料藥出口的新興市場，且出口提速較快。尤其是波蘭和羅馬尼亞客商已直接來廣交會上訂貨，肝素鈉已成為我國頭號暢銷出口原料藥，且出口前景十分看好。
 

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