第一節(jié) 產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀
甲磺酸帕珠沙星屬第四代喹諾酮類(lèi)抗菌藥，在國(guó)內(nèi)為三類(lèi)新藥，是日本富山化學(xué)公司開(kāi)發(fā)的新一代喹諾酮類(lèi)抗菌藥，2002年在日本首次獲準(zhǔn)上市，臨床 研究 顯示其療效優(yōu)于國(guó)際市場(chǎng)上銷(xiāo)售額最高的三個(gè)喹諾酮類(lèi)藥物環(huán)丙沙星、氧氟沙星和左旋氧氟沙星。
我國(guó)自20世紀(jì)70-80年代開(kāi)始喹諾酮類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā) 研究 ，甲磺酸帕珠沙星起步更晚，當(dāng)前我國(guó)甲磺酸帕珠沙星的制備和合成工藝還比較落后，自主開(kāi)發(fā)的能力還有限低、產(chǎn)品質(zhì)量還不穩(wěn)定可靠。但可以預(yù)見(jiàn)隨著甲磺酸帕珠沙星的企業(yè)新工藝的運(yùn)用、成本的降低、產(chǎn)能的擴(kuò)大及國(guó)內(nèi)外藥政的完成，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)將快速擴(kuò)大，將會(huì)取得更大的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)效益。
第二節(jié) 產(chǎn)品工藝特點(diǎn)或流程
目前，甲磺酸帕珠沙星的合成路線(xiàn)主要分為兩大類(lèi)，第一類(lèi)是以四氟苯甲酸為起始原料，在哇諾酮母環(huán)形成之前引入l-氨基-1-環(huán)丙基，第二類(lèi)是以左旋氧氟沙星中間體為原料，在哇諾酮母環(huán)形成后引入1-氨基-1-環(huán)丙基。
第一類(lèi)合成路線(xiàn)
在第一類(lèi)合成路線(xiàn)中又分為兩條合成路線(xiàn)：第一條先將四氟苯甲酸酯化水解后部分脫羧，分別與二苯基重氮甲烷加成、甲醛加成或者脫羧后的產(chǎn)物直接與N，N，N，，N，-四甲基二氨基甲烷［（Me2N）2CH2］反應(yīng)，再經(jīng)環(huán)丙基化反應(yīng)后水解得4-（1-羧甲基-環(huán)丙基）-2，3，5-三氟苯甲酸乙酯，后再經(jīng)CurtiuS重排、酯交換、水解生成ß-酮酸酯基，后與二甲基甲酞胺二甲醇、（s）-2-氨基甲醇反應(yīng)，環(huán)合、水解、氫解制得帕珠沙星。
第二條路線(xiàn)是四氟苯甲酸酯化后，與氰乙酸叔丁酯的碳負(fù)離子在4位發(fā)生親核取代反應(yīng)，然后選擇性水解并脫羧，與1，2-二嗅乙烷生成環(huán)丙基，同時(shí)酯水解，經(jīng)氰基水解和Hoffman重排，制得4-（1-氨基環(huán)丙基）-2，3，5-三氟苯甲酸。先保護(hù)氨基，再經(jīng)酰氯化和酮酸酯化制得丙酮酸酯，環(huán)合、水解經(jīng)11步反應(yīng)制得帕珠沙星。
第二類(lèi)合成路線(xiàn)
在哇諾酮母環(huán)形成之后引入1-氨基-1-環(huán)丙基，主要以左旋環(huán)合酯{（S）-9，10-二氟-3-甲基-2，3-二氫-7-氧代-7-H-吡啶并〔l，2，3-de〕［1，4］苯并惡嗪-6-羧酸乙酯）為原料經(jīng)親核取代，酯水解，選擇性脫羧，環(huán)化反應(yīng)，氰基水解再經(jīng)H0ffman重排，酸性水解制得目標(biāo)產(chǎn)物帕珠沙星，總收率34%。
總之，第一類(lèi)帕珠沙星的合成路線(xiàn)步驟多，反應(yīng)條件較苛刻，且由于原料的生產(chǎn)技術(shù)主要還是集中在歐美一些大的醫(yī)藥集團(tuán)手中，而國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上技術(shù)上尚不成熟。而第二條路線(xiàn)，合成步驟短，工藝條件溫和。且其原料為左旋氧氟沙星的中間體，目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的技術(shù)成熟，原料易得。針對(duì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)現(xiàn)狀，目前我國(guó)關(guān)于帕珠沙星的合成主要集中在第二類(lèi)合成路線(xiàn)，科研單位的 研究 也集中在第二條路線(xiàn)工藝條件的優(yōu)化 研究 。
第三節(jié) 國(guó)內(nèi)外技術(shù)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì) 分析
甲磺酸帕珠沙星屬于第四代喹諾酮類(lèi)抗菌藥，通過(guò)阻礙DNA拓樸異構(gòu)酶Ⅱ和Ⅳ發(fā)揮作用，使細(xì)菌DNA無(wú)法形成超螺旋，從而抑制細(xì)菌繁殖。它對(duì)細(xì)菌具有選擇性毒性作用。其抗菌譜廣，對(duì)抗革蘭氏陰性和陽(yáng)性菌、厭氧菌、分支桿菌、軍團(tuán)菌、支原體和衣原體均有作用。臨床上主要用于各種感染性疾病。
甲磺酸帕珠沙星的合成技術(shù)是世界公認(rèn)的難題，目前帕珠沙星的合成存在反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，操作過(guò)程復(fù)雜，合成的收率不高，生產(chǎn)成本較高的特點(diǎn)。未來(lái)甲磺酸帕珠沙星合成技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)是反應(yīng)時(shí)間短，操作過(guò)程簡(jiǎn)單，合成的收率高，生產(chǎn)成本低。
目前，世界上抗菌藥的主力軍仍然是青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)抗生素。新型的第四代喹諾酮類(lèi)抗菌藥被不斷地研制開(kāi)發(fā)出來(lái)。在未來(lái)幾十年里，人類(lèi)對(duì)制造甲磺酸帕珠沙星需求會(huì)不斷增長(zhǎng)，甲磺酸帕珠沙星的應(yīng)用技術(shù)將越來(lái)越成熟。 研究 甲磺酸帕珠沙星的生產(chǎn)和合成方法具有很重要的意義。隨著甲磺酸帕珠沙星的其他重要性質(zhì)被逐步開(kāi)發(fā)出來(lái)，甲磺酸帕珠沙星將為人類(lèi)作出更大的貢獻(xiàn)。
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