第一節(jié) 產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

我國是在1955年開始從牛膽汁中提取膽紅素，也可從豬膽汁中提取。在豬膽汁中膽紅素的含量在0.06％左右，因此膽紅素的主要來源是從豬膽汁中提取的。目前，膽紅素生產(chǎn)方法眾多，主要有2條途徑：1)先用乙醚、乙醇提取后的膽汁剩余物，再用三氰甲烷提取膽紅素；2)先制備膽紅素鈣鹽，鹽酸酸化，三氯甲烷提取。

1、直接用氯仿提取，收得率低，只能達到0.0164％～0.0168％．因為膽汁中的膽紅素是一種極易溶于水的膽紅素結(jié)合物——結(jié)合膽紅素，所以直接氯仿提取不盡合理，第2種途徑為膽紅素鈣鹽法，其收得率可增加1～2倍，但生產(chǎn)周期長，相應(yīng)成本提高。

隨著科學技術(shù)的進步，膽紅素的需求量增大，經(jīng)濟效益的提高，膽紅索生產(chǎn)工藝的 研究 和探討也更加深入。在氯仿直接抽提法和膽紅素鈣鹽間接抽提法的基礎(chǔ)上，又發(fā)展創(chuàng)新了無醇法、離子交換樹脂法、色層快速提取法等提取膽紅素新方法。

2、無醇法提取分離膽紅素，是在鈣鹽法的基礎(chǔ)上進行的改進。即在制成膽鈣鹽酸化后，酸化物直接加氯仿和抗氧劑亞硫酸氫鈉，再用鹽酸調(diào)PH值至l，于60℃回流提取2小時，將氯仿層分離，上層殘渣反復(fù)提取2～3次，真至提取液不顯桔黃色為止。將氯仿液合并，蒸餾回收氯仿得膽紅素。該工藝革除了醇析工序，節(jié)約了乙醇用量，縮短了生產(chǎn)周期，膽紅素收率與鈣鹽法大致相同，成品含量達80％以上。

3、離子交換樹脂法，是一種提取分離膽紅素新方法。該法的基本方法是將膽汁用堿液處理，用經(jīng)預(yù)處理的離子交換樹脂加熱吸附1-2次，吸附后用鹽酸酸化，酒精去雜，再加氯仿溶液浸取洗脫，回收濃縮氯仿得膽紅素。該法生產(chǎn)周期短，解決了鈣鹽法膽紅素易于氧化的同題，收率約在萬分之三左右，含量80％以上。但該法由于上柱操作，不適合大批量生產(chǎn)，且樹脂吸附不完全，影響膽紅素收率。

4、色層快速提取法，是根據(jù)膽汁中膽紅素、膽汁酸等的一些特性而試驗成功的一種新方法。該法的基本步驟是：在膽汁中加八少量氯仿和抗氧劑，然后升溫到一定溫度，加堿調(diào)節(jié)PH值，使膽汁中膽汁酸轉(zhuǎn)化成可溶性鹽，然后按一定量補加氯仿，加鹽酸調(diào)PH值，加熱回流，使膽紅素充分溶解于氯仿中，用分液漏斗分液（此時可觀察到三層：下層為膽紅素氯仿溶液，顏色較深，中層為膽汁酸層，顏色為淡黃色，上層為水層，故此法稱為色層法)。將下層氯仿層放出再加少量氯仿于分液漏斗中，充分攪勻，放出氯仿層合并，濃縮回收氯仿，得膽紅素。該法生產(chǎn)時問短(約需3～4小時)，操作方便，所需儀器設(shè)備少，膽紅素收率較高，約為萬分之三至四，含量在80%以上。

以上幾種分離提取膽紅素方法，各有優(yōu)缺點，可根據(jù)不同情況（如生產(chǎn)量的大小，操作人員素質(zhì)，膽紅素的收率和含量等)采用不同方法，使膽紅素收率提高，質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)濟效益和勞動生產(chǎn)率提高。

第二節(jié) 產(chǎn)品工藝特點或流程

這里以膽紅素鈣鹽法為例，簡單介紹生產(chǎn)工藝流程：

膽紅素鈣鹽法生產(chǎn)工藝流程圖

1、鈣鹽的制備。取新鮮膽汁1kg，加入4～4．5倍澄清飽和石灰水，攪拌均勻，加熱至95℃，撈取液面橙紅色膽鈣鹽，并趁熱壓干。

2、酸化。于鈣鹽中加入適量蒸餾水，搗成糊狀，過60目篩，加入1％的NaHSO3。在攪拌下加入HAc調(diào)pH=1～2，靜置30s，過濾得沉淀。

3、乙醇處理。沉淀中加入適量95%的乙醇，搗成糊狀，再加入300～400mL95％乙醇和0.5％的NaHSO3，攪拌均勻，使pH=3～3.5，靜置，虹吸祛除乙醇(可回收)，下層加入適量40～50℃溫水，靜置分層，虹吸祛除下層廢水。

4、提取。于收集物中加入氯仿400mL，回流提取或不斷攪拌抽提，然后在分液器分層，收集下層氯仿層，于常壓下蒸發(fā)出氯仿(水浴溫度小于85℃)，于殘留物中加入適量無水乙醇，繼續(xù)蒸餾直至無氯仿味，趁熱過濾，抽干，真空干燥得成品。

第三節(jié) 國內(nèi)外技術(shù)未來發(fā)展趨勢 分析

膽紅素的生產(chǎn)技術(shù)將隨著科技進步而不斷發(fā)展，預(yù)測其發(fā)展方向有以下三個方面：

1、通過對膽紅素現(xiàn)有生產(chǎn)工藝進行試驗和考察，改造現(xiàn)有工藝，發(fā)現(xiàn)由膽汁提取膽紅素新方法．使膽紅素收率提高，成本降低。

2、膽汁原料來源缺乏，而膽紅素需求量大。因此，必須開拓新的原料來源，提高膽紅素產(chǎn)量。據(jù)文獻報道：血紅素可用加有抗凝劑的全血或紅細胞為原料來制備，血紅分解后先生成膽綠素后生成膽紅素，催化前一步反應(yīng)的是徵粒體的血紅素加氧酶，催化膽綠素變成膽紅素的酶是膽綠素還原酶，可以通過這兩種酶的作用，使血紅索分解而制得膽紅素。此種方法已有文獻報道，這為綜合利用動物血液資源，開發(fā)膽紅素生產(chǎn)原料來源，提高膽紅素的產(chǎn)量，有益人民身體健康產(chǎn)生深遠影響。

3、用人工合成膽紅素。現(xiàn)在膽紅素的化學結(jié)構(gòu)已經(jīng) 研究 清楚，它是由血紅蛋白分解代謝的還原產(chǎn)物，是由四個吡咯環(huán)通過亞甲基(-CH2-)和次甲基(=CH-)連在一起的開鏈所組成的，屬于二烯膽素類，在新鮮的膽汁中，和一個或兩個分子的葡萄糖醛酸結(jié)含成復(fù)臺物而存在。因此可以通過人工有機合成的辦法制取膽紅素，使其結(jié)構(gòu)與游離膽紅素的化學結(jié)構(gòu)相似(當然仍需經(jīng)過藥理和臨床驗證)。關(guān)于人工合成膽紅素，國外已有文獻報道。

第四節(jié) 概述

膽紅素是市場上緊缺的醫(yī)藥原料，臨床驗證膽紅素對多種疾病有顯著療效，具有清熱、解毒、鎮(zhèn)靜、降壓、促進紅細胞增生、抗結(jié)自由基和防止機體衰老等多種功能。巨大的商機吸引著國外眾多醫(yī)藥企業(yè)瞄準了這一在藥物中有著巨大發(fā)展?jié)摿Φ漠a(chǎn)品，紛紛搶時間進行 研究 開發(fā)。但受原材料、生物穩(wěn)定技術(shù)、無菌灌裝技術(shù)等技術(shù)的制約，各廠商的產(chǎn)品純度也不盡相同，換句話說價格行情也不盡相同。

外國膽紅素公司都具有一個完善的生產(chǎn)、銷售和售后服務(wù)體系，而且有長遠的發(fā)展戰(zhàn)略。他們具有發(fā)揮公司內(nèi)部技術(shù)力量的機制，而且擁有良好的運作體系，這些體系充分利用了其國內(nèi)大專院校，甚至國外人力資源，協(xié)作 研究 新工藝、開發(fā)新產(chǎn)品、探索新路線、進行生產(chǎn)和科技創(chuàng)新。此外，還有政府出資和 行業(yè) 性共同 研究 的開發(fā)計劃，這些表明國外膽紅素企業(yè)已經(jīng)形成了一個完善的生產(chǎn)、 研究 創(chuàng)新的大型綜合體。

外國膽紅素公司都千方百計使生產(chǎn)合理化，力求降低成本。生產(chǎn)中抓住影響產(chǎn)品質(zhì)量和成本的關(guān)鍵因素來提高競爭力。外國公司將科技創(chuàng)新、開發(fā)有自主知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品作為可持續(xù)發(fā)展和保持競爭力的一個重要因素。外國公司在科研開發(fā)方面的投入是充分的。

第五節(jié) 亞洲地區(qū)主要國家市場概況

日本是全球第二大醫(yī)藥品消費市場，日本在膽紅素方面起步較早，憑借日本國內(nèi)先進的技術(shù)實力，膽紅素取得了長足進步，日本在生物技術(shù)的開發(fā)上僅次于美國，目前共有生物制藥公司約600家，而且不斷加強世界市場的開拓，進入歐洲和亞洲市場。目前，日本在這一領(lǐng)域的地位依然重要，但隨著歐美醫(yī)藥市場的飽和，日本制藥龍頭企業(yè)轉(zhuǎn)變經(jīng)營戰(zhàn)略，大舉開拓中國等亞洲國家醫(yī)藥品消費市場。

第六節(jié) 歐洲地區(qū)主要國家市場概況

歐洲在生物技術(shù)的開發(fā)上稍落后于日本，雖然近兩年來歐洲在生物技術(shù)的投入和新公司成立的數(shù)量上急速增長，目前歐洲的生物制藥公司約有300家，但還處于發(fā)展的初級階段。西歐膽紅素消費主要集中在德、英、法等國，年均增長率為3%-5%。近幾年來，歐洲的幾家大公司產(chǎn)量也逐年上升，未來其絕對量和消費比例將均高于美國。

第七節(jié) 美洲地區(qū)主要國家市場概況

60年代至今，美國的生物藥類產(chǎn)品增加了20倍。消費者健康需求逐年上升，市場潛力大，但競爭也將更加激烈。目前，美國共有生物制藥公司約1400家，其中形成規(guī)模生產(chǎn)的有20多家公司。

生物制藥業(yè)產(chǎn)生于特殊的 研究 需求，也具有非常廣闊的 研究 前景。許多百年來難以治療的疾病現(xiàn)在逐漸有了令人滿意的治療結(jié)果?？傮w上，生物制藥公司投入的研發(fā)費用為其銷售收入的10％－20％，遠高于其它產(chǎn)業(yè)。當前，美國生物制藥業(yè)的研發(fā)和制造集中在少數(shù)幾個地區(qū)，主要集中在新澤西－紐約州－賓夕法尼亞州地帶。

2009年，美國生物制藥公司研發(fā)投資為653億美元， 2010年，制藥商在歐洲生物技術(shù)領(lǐng)域研發(fā)的投入增長了2%，在美國增長了1.8%。2011年美國生物制藥公司投入495億美元用于研發(fā)。近年來，繁瑣的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程，新藥開發(fā)成本急劇膨脹已經(jīng)成為制藥公司面臨的巨大挑戰(zhàn)。

第八節(jié) 當前 行業(yè) 存在的問題

由于受技術(shù)水平的限制、投資風險意識的淡薄、科研成果產(chǎn)業(yè)化存在著較大的制度缺陷等使得中國現(xiàn)有的膽紅素企業(yè)多未形成專業(yè)化和規(guī)模經(jīng)濟，創(chuàng)造少、引進多，知識產(chǎn)權(quán)保護問題和國外產(chǎn)品的沖擊將越來越嚴重。

1、研發(fā)和創(chuàng)新能力低

由于大多數(shù)企業(yè)在創(chuàng)新體系的建設(shè)和運行、研發(fā)和創(chuàng)新的資金投入、人才開發(fā)等方面仍處于低水平，加上面向 行業(yè) 服務(wù)的科研院所走向企業(yè)化，國家已沒有對 行業(yè) 共性技術(shù) 研究 的投入，從而削弱了面向 行業(yè) 進行研發(fā)的功能。因此，全 行業(yè) “兩弱兩少”突出，即基礎(chǔ)理論 研究 弱，參與國際標準制訂力度弱，少原創(chuàng)技術(shù)，少專利產(chǎn)品。當前我們的制造技術(shù)基本上是模仿，幾十年一貫制。產(chǎn)品開發(fā)能力低。

2、各自為政、重復(fù)現(xiàn)象嚴重：

"投資少、見效快、收益高、風險低"的仿制道路，吸引著眾多廠家"趨名逐利、一哄而上或一哄而下"，違背了現(xiàn)代膽紅素產(chǎn)業(yè)特別是創(chuàng)新藥物的發(fā)展規(guī)律。中國國內(nèi)的新藥開發(fā)工作缺乏重點和創(chuàng)新，缺乏綜合協(xié)調(diào)作戰(zhàn)的能力，重復(fù)開發(fā)現(xiàn)象普遍，造成了資源的巨大浪費，并使同類產(chǎn)品競相降價競爭、利潤趨?。欢?，新藥開發(fā)后繼乏力，企業(yè)難以形成專利產(chǎn)品，所能獲得的壟斷性利潤很少，一旦產(chǎn)品更新?lián)Q代或市場出現(xiàn)變化，企業(yè)的生產(chǎn)將極為被動，根本無法適應(yīng)競爭。

3、資金投入不足，產(chǎn)業(yè)化、規(guī)模化較?。?/p>

目前中國國內(nèi)各類生物醫(yī)藥公司200多家，其中取得基因工程藥物生產(chǎn)文號的約30家，但是年銷售額超過億元的卻很少；全中國所有生物技術(shù)藥品的生產(chǎn)規(guī)模和總銷售額不及美國或日本的一家中等公司。企業(yè)小而散，生產(chǎn)水平低，單位成本高、利潤攤薄、規(guī)模效益差、市場占有率低，因而受國外產(chǎn)品的沖擊較大。

中國國內(nèi)在膽紅素技術(shù)產(chǎn)品方面重科研輕開發(fā)( 研究 開發(fā)領(lǐng)域中的"上游技術(shù)"與國際先進水平相比僅落后3-5年，但下游技術(shù)卻至少相差15年以上)，各種環(huán)境條件不盡人意，60%的投資用于附屬配套工程，公用設(shè)施利用率低，固定資產(chǎn)周轉(zhuǎn)率低。

第九節(jié) 行業(yè) 未來發(fā)展預(yù)測 分析

目前，中國國內(nèi)已將生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為經(jīng)濟中的重點建設(shè) 行業(yè) 和高新技術(shù)中的支柱產(chǎn)業(yè)來發(fā)展，在一些科技發(fā)達或經(jīng)濟發(fā)達的地區(qū)建立了國家級生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地，比如上海浦東生物醫(yī)藥開發(fā)基地，廣東中山健康產(chǎn)業(yè)基地等，在深圳、上海、長春、廈門、杭州等地，一些生物技術(shù)骨干企業(yè)已經(jīng)迅速崛起。

人工牛黃療效顯著，是一種重要的中藥材，有一百多種中成藥含有人工牛黃，經(jīng)藥理和臨床驗證，它有清熱、解毒，祛痰、定驚等功能，用于治療熱病躁狂，神昏不語，小兒急熱驚風，咽喉腫痛，外用治療疔疽，口皰等癥。而在人工牛黃中起主要作用的是膽紅素，據(jù)最近文獻報道，膽紅索還能保護維生素A和亞油酸使之在腸道中不被氧化破壞，即證實膽紅素起著生理的斷裂抗氧劑的有益作用。

膽紅素是人工牛黃的重要組成部分，同時它的藥用價值正在更多的被 研究 人員所發(fā)現(xiàn)，未來將對我國醫(yī)療的發(fā)展將產(chǎn)生重要的影響。我國的膽紅素制造 行業(yè) 在現(xiàn)有工業(yè)基礎(chǔ)上，將會不斷地學習和引進國外發(fā)達國家先進技術(shù)和裝備，加速中國膽紅素全 行業(yè) 技術(shù)改造的步伐。加工產(chǎn)品將進一步向高精尖、多品種方向發(fā)展，以滿足國民醫(yī)療現(xiàn)代化的需要。同時，也將近一步推進名牌戰(zhàn)略，以增加膽紅素產(chǎn)品在國內(nèi)外市場的競爭力。據(jù)預(yù)計，未來五年內(nèi)我國膽紅素產(chǎn)業(yè)將以5%左右的速度增長。

第十節(jié) 行業(yè) 投資前景 分析

“人工牛黃”療效確切，是100多種中成藥制劑的主要原料．而其主要成分是膽紅素，所以膽紅素的需求量很大，又由于膽汁原料來源缺乏，利用不充分，使膽紅素的市場價格很高。目前雖然受到一些因素的沖擊，但價格仍在2.8萬元／公斤左右，估計近幾年內(nèi)膽紅素仍將是市場上熱門產(chǎn)品。并且我國肉禽養(yǎng)殖業(yè)發(fā)達，禽畜類的膽臟在屠宰中一般作為廢物處理，原料供應(yīng)穩(wěn)定。因此，開發(fā)的膽紅素產(chǎn)品有著極為廣闊的市場前景。中國膽紅素市場仍然具有良好的投資價值。

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