第一節(jié) 產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

我國醫(yī)藥化工中間體生產(chǎn)技術(shù)近年來得到了很大發(fā)展，其中組合化學(xué)、生物催化、細(xì)胞生化、碳水化合物的合成等技術(shù)得以開發(fā)和應(yīng)用。

1、組合化學(xué)技術(shù)

組合化學(xué)是近十幾年來剛剛興起的一門新學(xué)科。經(jīng)過短短的十余年特別是近六七年的發(fā)展,組合化學(xué)已滲透到藥物、有機(jī)、材料、 分析 等化學(xué)的諸多領(lǐng)域,隨著自動化水平的提高,組合化學(xué)已成為目前化學(xué)領(lǐng)域最活躍的領(lǐng)域之一。它的出現(xiàn)大大加速了化合物的合成與篩選速度,對很多領(lǐng)域的化學(xué)合成方法帶來了沖擊。組合化學(xué)的出現(xiàn)是藥物合成化學(xué)上的一次革新,是近年來藥物領(lǐng)域的最顯著的進(jìn)步之一,現(xiàn)在我國也有不少醫(yī)藥公司對組合化學(xué)進(jìn)行重點(diǎn) 研究 。

組合化學(xué)在有機(jī)領(lǐng)域最引人注目的成就是對傳統(tǒng)藥物合成化學(xué)的沖擊。藥物的開發(fā)是一個耗時耗費(fèi)的過程,據(jù)報道,一種新藥從開始研制到上市,需8～10年的時間, 研究 費(fèi)用高達(dá)2～5億美元。藥物的研制歷程之所以這樣長,很重要的原因是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化速度緩慢。組合化學(xué)能夠大大加快化合物庫的合成及篩選速度,從而大大加快了新藥的研制速度,經(jīng)過十幾年的發(fā)展,組合化學(xué)方法已成為新藥研制的必由之路,它的出現(xiàn)被譽(yù)為近年來藥物合成領(lǐng)域的最顯著的進(jìn)步之一。

2、生物催化

生物催化是指利用酶或者生物有機(jī)體（全細(xì)胞、細(xì)胞器、組織等）作為催化劑進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化的過程，這種反應(yīng)過程又稱為生物轉(zhuǎn)化。生物催化中常用的有機(jī)體主要是微生物，其本質(zhì)是利用微生物細(xì)胞內(nèi)的酶進(jìn)行催化。

生物催化進(jìn)入傳統(tǒng)的化工領(lǐng)域給原料來源、能源消耗、經(jīng)濟(jì)效益、環(huán)境保護(hù)等方面帶來了根本性的變化。作為生物技術(shù)第三次浪潮標(biāo)志的生物催化技術(shù)已成為發(fā)達(dá)國家的重要科技與產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略，各國都加大了生物催化的研發(fā)力度，以生物催化技術(shù)為核心的生物制造產(chǎn)業(yè)正以指數(shù)規(guī)律加速發(fā)展。目前，美國在酶催化劑及手性化合物合成方面已處于領(lǐng)先地位，其生物催化制造的化學(xué)品產(chǎn)值已超過生物醫(yī)藥的產(chǎn)值。

我國雖然在生物催化領(lǐng)域起步與發(fā)達(dá)國家相差不多，真正能夠參與國際競爭之處正在于此。隨著生物催化和生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的發(fā)展，我國的工業(yè)生物技術(shù)也可能實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展。增大生物催化與生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的貢獻(xiàn)率。

第二節(jié) 產(chǎn)品工藝特點(diǎn)或流程

以下就以原甲酸三乙酯為例，介紹下該醫(yī)藥化工中間體的生產(chǎn)工藝。

1、二步法

二步法是目前國內(nèi)大多數(shù)農(nóng)藥廠和制藥廠采用的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝。該法第一步是先將固堿溶于乙醇，然后加人苯，在特制的反應(yīng)塔內(nèi)使苯一乙醇一水形成三元共沸物，氣相物經(jīng)冷凝分離出水，液相物為乙醇鈉一乙醇溶液。第二步再將上述物料與氯仿反應(yīng)，生成物過濾除鹽，將濾液精餾而得產(chǎn)品。

2、一步法

近年，國內(nèi)外不少文獻(xiàn)報道了用乙醇、氫氧化鈉代替乙醇鈉的一步法生產(chǎn)工藝。將95％乙醇、固堿、苯按一定比例加人反應(yīng)器內(nèi)，然后升溫至40～45q：，保溫反應(yīng)一段時間。在攪拌下，維持45℃，緩慢滴加定量的氯仿，約4h滴加完畢，在45～55℃之間保溫2h，再逐步升溫至55～70℃，保溫反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束。冷卻過濾，除去生成的鹽，然后將濾液抽人油水分離器中，分去水層，油層進(jìn)行精餾，最后收集144～146℃的餾分，得到無色透明的液體產(chǎn)品，純度大于98％。

3、氫氰酸法

無水乙醇、氫氰酸和鹽酸反應(yīng)，再繼續(xù)和乙醇反應(yīng)制得原甲酸三乙酯。氫氰酸法為間歇操作．生產(chǎn)設(shè)備中需要套制冷系統(tǒng)：設(shè)備投資較?。?jīng)濟(jì)性能優(yōu)越。但由于使用劇毒氫氰酸，對設(shè)備密封性和安全要求較高。美國KayFries公司采用此法生產(chǎn)原甲酸三乙酯和原甲酸三甲酯。

4、酯交換法

由甲醇和氫氧化鈉反應(yīng)生成甲醇鈉．甲醇鈉與氯仿反應(yīng)生成原甲酸三甲酯，原甲酸三甲酯再與乙醇反應(yīng)，即可生成原甲酸三乙酯。該方法分制備甲醇鈉，制備原甲酸三甲酯和制備原甲酸三乙酯(酯交換工序)這三部。

5、相轉(zhuǎn)移催化法

根據(jù)原甲酸三乙酯的臺成機(jī)理。二氯卡賓的合成在反應(yīng)中是關(guān)鍵步驟，而季銨堿參與了臺成二氯卡賓的各個步驟。因此，催化劑在此反應(yīng)中起著重要作用。催化劑的親酯性越大，在有機(jī)相的分配系數(shù)就越大，攜帶OH-的能力就越強(qiáng)，在相同時間內(nèi)，反應(yīng)效率就越高。與四丁基演化銨相比，三丁基芐基氯化銨有較大的親酯性.

相轉(zhuǎn)移催化法生產(chǎn)原甲酸三乙酯的生產(chǎn)過程口存在多種副反應(yīng)，如何控制反應(yīng)朝正方向進(jìn)行是合成反應(yīng)的重點(diǎn)。實(shí)踐證明，選用親酯性較強(qiáng)的季銨鹽作相轉(zhuǎn)移催化劑，二苯醚為溶劑，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％的氫氧化鈉水溶液適當(dāng)過量的情況下，可以使以氯仿、乙醇和氫氧化鈉為原料合成原甲酸三乙酯的收率達(dá)到56％以上。

上述方法中，目前國內(nèi)采用較多的是二步法和一步法，國外采用較多的是一步法和氫氰酸法。相轉(zhuǎn)移催化法是近年來開發(fā)的一種很有前途的工藝，目前工業(yè)化生產(chǎn)尚處在不斷完善中。

第三節(jié) 國內(nèi)外技術(shù)未來發(fā)展趨勢 分析

1、手性藥物及中間體

手性藥物及中間體在未來相當(dāng)長的一段時間里，將是 研究 開發(fā)的熱點(diǎn)。今后解決的問題是制備新的手性藥物和采用更先進(jìn)的工藝降低產(chǎn)品價格。因此新的藥物合成與新工藝的開發(fā)將是以后的發(fā)展方向。其發(fā)展方向?yàn)椋?/span>

1）采用模擬流動床技術(shù)用于工業(yè)化的拆分

該方法隨著手性固定相材料成本降低，初期投資將會減少。由于該技術(shù)具有可對多種手性化合物有效拆分的特點(diǎn)，將會有較好的前景。

2）傳統(tǒng)的拆分方法和手性源合成方法在相當(dāng)長一段時間里仍處于手性化合物制備的主導(dǎo)地位，新的有效的拆分劑，拆分方法以及拆分規(guī)律仍需要發(fā)展。

3）化學(xué)催化的不對稱合成方法將會有較大發(fā)展

需要解決，底物合成復(fù)雜，手性催化劑太貴（可采用固載法解決）的問題。同時需要發(fā)展新的廉價的手性催化劑和催化工藝。4.生物催化將在手性化合物的生產(chǎn)中占有越來越重要的地位。采用生物技術(shù)提高酶的活性、選擇性及適應(yīng)性將是以后發(fā)展的方向。由于我們國家在手性技術(shù)方面發(fā)展比較落后，尤其是在工業(yè)領(lǐng)域中，急需加大手性技術(shù)的投入與研發(fā)。形成有自己的知識產(chǎn)權(quán)的手性技術(shù)。

2、多肽合成

多肽藥物的 研究 與開發(fā)將作為二十一世紀(jì)高新技術(shù)竟?fàn)幍闹饕?xiàng)目之一。生物活性多肽在內(nèi)源性物質(zhì)中占有非常重要的地位，除酶、受體、金屬蛋白等生物大分子外，許多合成或分離的多肽對生理過程或病理過程，對疾病的發(fā)生、發(fā)展或治療過程有重要意義。

伴隨著分子生學(xué)物、生物化學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，多肽 研究 取得了驚人的、劃時代的飛躍。人們發(fā)現(xiàn)存在于生物體的多肽有數(shù)萬種，并且發(fā)現(xiàn)所有的細(xì)胞均能合成多肽。同時，幾乎所有的細(xì)胞也都受多肽調(diào)節(jié)，它涉及激素、神經(jīng)、細(xì)胞生長與生殖等各個領(lǐng)域，21世紀(jì)是一個多肽的世界，人們 研究 多肽，也渴望著將多肽應(yīng)用到醫(yī)療、保健、檢測等多個領(lǐng)域中去，為人類造福。

3、綠色合成工藝

化學(xué)工業(yè)在國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展中起著關(guān)鍵作用．然而其對環(huán)境的污染也比較嚴(yán)重。隨著人們環(huán)保意識的增強(qiáng)．“綠色化學(xué)”引起了各國政府的高度重視。醫(yī)藥、農(nóng)藥等精細(xì)有機(jī)化學(xué)品的產(chǎn)品質(zhì)量要求高，生產(chǎn)過程較復(fù)雜，溶劑和助劑用量大，因而“三廢”排放量大，環(huán)境污染和資源浪費(fèi)嚴(yán)重，據(jù)統(tǒng)計，每生產(chǎn)一噸精細(xì)化工產(chǎn)品，其副（廢）產(chǎn)物在5～50t左右。

因此，開發(fā)精細(xì)有機(jī)化學(xué)品的綠色合成方法已是當(dāng)今世界各國化工 行業(yè) 最熱門的 研究 課題之一。綠色合成工藝是以原子經(jīng)濟(jì)性和零排放作為兩個終極目標(biāo)．與傳統(tǒng)工藝相比，綠色合成工藝著重于實(shí)現(xiàn)單元反應(yīng)的“綠色化”，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行生產(chǎn)系統(tǒng)綜合和優(yōu)化，從而實(shí)現(xiàn)化工生產(chǎn)的整體“綠色化”。


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