第一節(jié) 基因工程藥品

基因工程藥物，是重組DNA的表達(dá)產(chǎn)物。廣義的說，凡是在藥物生產(chǎn)過程中涉及用基因工程的，都可以成為基因工程藥物。在這方面的 研究 具有十分誘人的前景。

基因工程藥物 研究 的開發(fā)重點(diǎn)是從蛋白質(zhì)類藥物，如胰島素、人生長激素、促紅細(xì)胞生成素等的分子蛋白質(zhì)，轉(zhuǎn)移到尋找較小分子蛋白質(zhì)藥物。這是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的分子一般都比較大，不容易穿過細(xì)胞膜，因而影響其藥理作用的發(fā)揮，而小分子藥物在這方面就具有明顯的優(yōu)越性。另一方面對(duì)疾病的治療思路也開闊了，從單純的用藥發(fā)展到用基因工程技術(shù)或基因本身作為治療手段。

近年來，我國的生物藥業(yè)雖然取得了長足的發(fā)展。但與國外相比，在技術(shù)、資金、人才以及管理等方面仍有差距，有些差距還很大。因此我國的生物藥業(yè)必須直面這一現(xiàn)實(shí)，努力找出一條有利于自身發(fā)展、趕超世界同行之路。

隨著人類文明的日趨發(fā)達(dá)，人們對(duì)自身身心健康的要求也越來越高，而對(duì)藥物品種、質(zhì)量、數(shù)量等方面的需求也會(huì)越來越高，醫(yī)藥產(chǎn)品在世界經(jīng)濟(jì)發(fā)展中占據(jù)重要地位。從20世紀(jì)80年代以來，世界醫(yī)藥市場每年以8－10％的速度增長，1994年為2467億美元，2000年為3500億美元，預(yù)計(jì)2010年將突破6000億美元。這一數(shù)字遠(yuǎn)高于其它化學(xué)工業(yè)的增長水平，目前基因工程藥物的銷售額約占世界醫(yī)藥市場的10％，這一數(shù)字仍以較快的速度遞增，隨著化學(xué)藥物引起的安全性問題的日益突出，化學(xué)藥物將逐漸被生物藥物和天然藥物取代已成為不爭的事實(shí)，因此基因工程藥物有著非常光明的前景。

科學(xué)創(chuàng)新瞬息萬變，人類基因組計(jì)劃、干細(xì)胞技術(shù)和組織工程、生物信息學(xué)、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物和轉(zhuǎn)基因植物、克隆技術(shù)、生物芯片、基因治療和細(xì)胞治療等大批新技術(shù)的涌現(xiàn)對(duì)現(xiàn)代生命科學(xué)和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)都產(chǎn)生了巨大的影響。國際科技競爭也日趨激烈，各國爭相加大科研投入。

總體來講，基因工程藥物在整個(gè)制藥產(chǎn)業(yè)比重逐漸加大。在國際人類基因組計(jì)劃和功能基因組 研究 取得的顯著成就的背景下，我國的生物技術(shù)藥物卻一直苦于缺乏自主創(chuàng)新的產(chǎn)品，絕大多數(shù)上市藥物為仿制藥，創(chuàng)新藥物的開發(fā)一直未能打開局面。在這種情況下應(yīng)很好地予以 規(guī)劃 ，找出對(duì)策，在有限資源的前提下，以市場為導(dǎo)向開展藥物開發(fā)和創(chuàng)新。前幾年國家立項(xiàng)開發(fā)的一部分創(chuàng)新藥物，由于過分強(qiáng)調(diào)“創(chuàng)新”而忽視了其作為藥物使用的“安全、有效”的宗旨，導(dǎo)致這些藥物紛紛處于停滯狀態(tài)。

第二節(jié) 生物疫苗

在基因藥物中，疫苗有其應(yīng)用的特殊性，目前主要使用對(duì)象是健康人群和兒童，其特點(diǎn)是安全性第一，屬于醫(yī)藥朝陽產(chǎn)業(yè)中的“朝陽產(chǎn)品”，在生物制品 行業(yè) 中扮演著重要的角色。我國目前有２８家疫苗生產(chǎn)企業(yè)，年產(chǎn)量超過１０億個(gè)劑量單位，已成為世界疫苗產(chǎn)品的最大生產(chǎn)國。疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)具有較高的技術(shù)門檻，在基因重組乙肝疫苗的開發(fā)方面，我國分別采取了哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)和酵母中表達(dá)重組ＤＮＡ系統(tǒng)，建立了兩種不同的工藝生產(chǎn)路線，從而為商品化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。目前，基因重組乙肝疫苗是國產(chǎn)生物技術(shù)藥物市場上的重要品種之一，已全部替代了血源疫苗，生產(chǎn)的主要品種有：重組（ＣＨＯ細(xì)胞）乙肝疫苗和重組（酵母）乙肝疫苗。

（一）重組（CHO細(xì)胞）乙型肝炎疫苗

重組（ＣＨＯ）乙肝疫苗是采用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)建立的技術(shù)路線，２０世紀(jì)８０年代國內(nèi)外學(xué)者對(duì)其展開了 研究 ，采用中國倉鼠卵巢細(xì)胞，用基因工程方法生產(chǎn)出重組（ＣＨＯ）表達(dá)的重組乙肝疫苗。法國巴斯德 研究 所開發(fā)后，１９９１年中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒學(xué) 研究 所、長春生物技術(shù) 研究 所等單位合作研制成功，１９９２年獲得國家一類新藥證書。工藝路線源于建成的Ｂ－４３母種子、生產(chǎn)種子細(xì)胞庫，經(jīng)超速分離、層析純化而成。１９９６年國家衛(wèi)生部批準(zhǔn)長春生物技術(shù) 研究 所生產(chǎn)，目前主要由華北制藥集團(tuán)金坦、北京華爾盾、長春生物技術(shù) 研究 所、蘭州生物技術(shù) 研究 所、武漢生物技術(shù) 研究 所和成都生物技術(shù) 研究 所等７家企業(yè)持有１０個(gè)藥品注冊證，主要?jiǎng)┬褪牵保?mu;ｇ、２０μｇ的注射溶液和注射用氫氧化鋁混懸液。

重組（ＣＨＯ）乙肝疫苗含有Ｓ抗原，純度達(dá)９５％以上，純化精制工藝簡單、對(duì)環(huán)境保護(hù)影響較少，制備技術(shù)進(jìn)一步優(yōu)化后具有較大的發(fā)展?jié)摿?。目前，默克已由重組（酵母）乙肝疫苗轉(zhuǎn)為重組（ＣＨＯ）乙肝疫苗生產(chǎn)，這一技術(shù)將逐漸成為重組乙肝疫苗市場上強(qiáng)有力的競爭者，形成規(guī)模后成本可降到重組（酵母）乙肝疫苗的同一水平上，華北制藥集團(tuán)是開發(fā)乙肝疫苗的主要企業(yè)，金坦公司的重組（ＣＨＯ）乙肝疫苗工藝日臻成熟，生產(chǎn)技術(shù)水平處于領(lǐng)先地位，至２００３年底止，實(shí)際供應(yīng)市場量為７００萬人份。

（二）重組（酵母）乙型肝炎疫苗

重組（酵母）乙肝疫苗是目前國內(nèi)外應(yīng)用的骨干品種，主要以美國默克和比利時(shí)史克為代表，默克銷售的乙肝疫苗技術(shù)源于希隆公司，１９８６年默克的產(chǎn)品在德國上市，１９８７年通過ＦＤＡ在美國獲準(zhǔn)上市，是目前所用的單一抗原乙肝疫苗，已在全球許多國家獲得注冊。

國內(nèi)生產(chǎn)重組酵母乙肝疫苗技術(shù)主要由默克公司轉(zhuǎn)讓，具有工藝成熟、成本低、產(chǎn)量高的特點(diǎn)。１９９８年４月９日，衛(wèi)生部北京生物制品 研究 所和深圳康泰生物制品有限公司獲得新藥二類藥品注冊證，目前由北京天壇生物和深圳康泰生物兩家企業(yè)生產(chǎn)，主要制品是０．５ｍｌ和１ｍｌ氫氧化鋁混懸液注射劑。此外，２００４年３月，國家ＳＦＤＡ批準(zhǔn)了大連高新生物制藥生產(chǎn)重組（漢遜酵母）乙肝疫苗。

（三）基因重組乙肝疫苗市場

目前我國生產(chǎn)的重組（酵母）乙肝疫苗和重組（ＣＨＯ）乙肝疫苗，在阻斷母嬰傳播病毒，以及提高兒童免疫能力方面，已與進(jìn)口疫苗效果相同，經(jīng)中國藥品生物制品所鑒定認(rèn)為，均已達(dá)到國際同類產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在工藝技術(shù)進(jìn)一步優(yōu)化后，可推進(jìn)國產(chǎn)基因工程乙肝疫苗的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。

疫苗制品與常規(guī)藥品市場不同，按照我國《傳染病防治法實(shí)施辦法》規(guī)定，在衛(wèi)生部宏觀調(diào)控下，地方衛(wèi)生防疫部門負(fù)責(zé)疫苗年度預(yù)算計(jì)劃，實(shí)行統(tǒng)一訂購，并供給各所屬醫(yī)院及防疫站接種，目前國內(nèi)市場需求與生產(chǎn)基本處于平衡狀態(tài)，從近年新生嬰兒數(shù)和上市公司年報(bào)測算，乙肝疫苗市場份額為５億元左右，其中國產(chǎn)品約占８０％以上。

國內(nèi)市場的進(jìn)口制品是比利時(shí)史克（ＳＫＢ）的重組（酵母）乙肝疫苗原液產(chǎn)品，由上海生物技術(shù) 研究 所分裝，其它國外乙肝疫苗制品極少，因此進(jìn)口制品對(duì)國內(nèi)市場壓力不大，此外ＳＫＢ公司的甲、乙型肝炎聯(lián)合疫苗在中國也獲得了注冊。

云大科技控股的大連高新生物制藥的重組酵母乙肝疫苗，是采用重組（漢遜酵母）表達(dá)的乙肝病毒表面抗原，經(jīng)純化后在特定條件下吸附后制成，在同類產(chǎn)品中生產(chǎn)工藝先進(jìn)，具有保護(hù)抗體陽轉(zhuǎn)陰率高、抗體滴度高和母嬰傳播阻斷率高的特點(diǎn)，投入規(guī)?；a(chǎn)后，對(duì)乙肝疫苗市場又是個(gè)利好消息。

國外植物基因工程口服乙肝疫苗尚在 研究 之中，是２１世紀(jì)最具前景的疫苗品種，具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥治療用（合成肽）乙肝疫苗，已由重慶佳辰生物工程有限公司積極開發(fā)與臨床。

總體來說，中國疫苗市場目前處在起步階段，從市場規(guī)模到消費(fèi)觀念均有較大的發(fā)展空間。疫苗免疫這一最經(jīng)濟(jì)、最有效、最安全和最方便的預(yù)防疾病的方式，已逐漸得到了人們的認(rèn)可。

（四）乙肝疫苗競爭格局 分析

北京天壇生物是中國生物制品總公司所屬六大生物制品企業(yè)之一，天壇生物開發(fā)了多種疫苗，企業(yè)８５％以上的收入和利潤來源于疫苗制品。其主要品種是脊髓灰質(zhì)炎疫苗、乙肝疫苗、乙腦疫苗、流腦疫苗和風(fēng)疹疫苗，近年來，乙肝疫苗占據(jù)了主導(dǎo)地位，２００２年，重組（酵母）乙肝疫苗收入已占主營業(yè)務(wù)的５５％，在全國乙肝疫苗份額中約占１／３強(qiáng)。２００３年，北京天壇生物乙肝疫苗的銷售收入為１．１８億元，占實(shí)現(xiàn)業(yè)務(wù)收入的６１％，單品種在北京醫(yī)藥工業(yè)銷售排序中居第８位，由于疫苗產(chǎn)品整體毛利率平均達(dá)６２．４６％，２００４年上半年，北京天壇生物在全國醫(yī)藥工業(yè)利潤總額百強(qiáng)中排名第７８位。

在生物制藥領(lǐng)域，深圳康泰生物也是國內(nèi)基因工程乙肝疫苗市場上巨頭之一，其主導(dǎo)產(chǎn)品重組（酵母）乙肝疫苗生產(chǎn)線已通過了ＧＭＰ認(rèn)證，原輔料的國產(chǎn)化程度高、質(zhì)量穩(wěn)定，近幾年，乙肝疫苗的銷售額在億元以上，占據(jù)了３０％多的市場份額。

第三節(jié) 全球生物診斷試劑市場

美國資本市場就沒有青睞過干細(xì)胞研發(fā)公司，即使有，也非常短暫。特別是在2001年布什總統(tǒng)限制聯(lián)邦政府基金只能用于現(xiàn)有胚胎細(xì)胞株（系）的 研究 之后，資本市場更加不待見干細(xì)胞研發(fā)公司。

一位資深 分析 家說：“資本市場一感冒，生物技術(shù)市場就要得肺炎，而干細(xì)胞公司要得雙重肺炎。”干細(xì)胞 研究 的支持者說：“干細(xì)胞遲早成為最令人絕望的疾病，如脊髓損傷、帕金森氏病和老年癡呆等的治療方法。”反對(duì)的一方主要出于倫理學(xué)：“胚胎干細(xì)胞采集于胚胎， 研究 破壞生命。”

2004年美國加州經(jīng)投票通過“加州干細(xì)胞 研究 和實(shí)施法案”（Prop.71），10年內(nèi)共投入30億美元用于干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞的 研究 。上市公司不是這筆錢的主要受益者，另外這筆錢的使用還要法院裁決。

第四節(jié) 中國診斷試劑市場

體外診斷試劑產(chǎn)品大致可分為臨床化學(xué)、血液學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)等種類。其中以臨床化學(xué)所占市場份額最大，接近40%；其次為免疫學(xué)市場，約占35%。

免疫診斷試劑就是利用抗原與抗體互相結(jié)合的特異性反應(yīng)來進(jìn)行定性或定量的診斷，無論是技術(shù)還是市場，此類試劑在目前所有診斷試劑產(chǎn)品中的發(fā)展都是最快的。

根據(jù)診斷類別，又可分為傳染性疾病、內(nèi)分泌、腫瘤、藥物檢測、免疫學(xué)、血型鑒定等。估計(jì)未來免疫診斷試劑將會(huì)逐漸取代臨床化學(xué)試劑，成為診斷試劑發(fā)展的主流。

隨著外部因素的變化，診斷試劑除了更加多元化外，也將朝向特異性強(qiáng)、靈敏度高、價(jià)格低廉、使用簡單的家用診斷試劑及診斷自動(dòng)化方向發(fā)展。

診斷試劑可用于血庫、醫(yī)院及檢驗(yàn)中心、家庭、診所等部門。由于使用目的不同，因而診斷試劑的產(chǎn)品形式也不相同。診斷試劑主要用于醫(yī)院及檢驗(yàn)中心，其次為家庭。家用診斷劑具有操作簡便、方便及快速的特性，適合于沒有受過專業(yè)訓(xùn)練的人員使用。一般家庭使用的驗(yàn)孕、排卵、血糖、尿液等診斷試劑均屬此類試劑。此類試劑在整體市場所占的比例并不高，僅占9%左右，但是隨著人們生活節(jié)奏的加快，人們更加注重效率，因而這類試劑每年都在增長。

雖然目前診斷試劑僅占生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的25%，然而卻對(duì)當(dāng)前的醫(yī)療診斷產(chǎn)生了很大的沖擊。由于遺傳工程、基因重組以及單株抗體等生物技術(shù)不斷應(yīng)用于開發(fā)診斷試劑，因而除了增加試劑的敏感度及特異性外，也使得過去不可能或曠日費(fèi)時(shí)的傳染病、腫瘤或基因異常等診斷，成為可能或快速的診斷。此外，與自動(dòng)化 分析 儀器或電子技術(shù)的結(jié)合，更使這些精確的診斷不僅由 研究 階段進(jìn)入了臨床例行診斷階段，而且縮短了醫(yī)療與診斷之間的距離。

目前，體外診斷試劑受發(fā)展中國家喜愛。該產(chǎn)品是近年出口到非發(fā)達(dá)國家的新品，國內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量可靠穩(wěn)定、價(jià)格低廉、品種齊全，正逐漸向欠發(fā)達(dá)國家進(jìn)軍，特別是印度、中東等客商表示出濃厚的興趣。

第五節(jié) 干擾素

一、國外干擾素市場

人免疫系統(tǒng)蛋白α-2a干擾素是基因技術(shù)公司 研究 的產(chǎn)品，羅氏受讓獲得技術(shù)后，與基因技術(shù)公司共同開發(fā)這一生物工程產(chǎn)品，1986年羅氏以商品名Roferon-A作為罕用藥物獲準(zhǔn)上市，相繼在全球近20個(gè)國家用于臨床。1988年轉(zhuǎn)讓給武田公司以Canferon品名在日本上市，1996年11月通過FDA批準(zhǔn)用于丙肝病毒感染、白血病和卡波氏肉瘤的治療，2000年該藥物在世界暢銷藥品中居284位，銷售額2.6億瑞士法朗。上海羅氏公司1999年在我國獲得藥品注冊證，商品名羅擾素，主要用于腫瘤、乙肝、丙肝病毒感染，近幾年羅擾素在我國免疫增強(qiáng)治療用藥中發(fā)揮了一定作用，但是在同類藥物市場的角逐競爭下，許多城市銷售量波動(dòng)較大。

1、聚乙二醇α-2a干擾素

新產(chǎn)品開發(fā)成功后，2001年8月在瑞士首先上市，推廣應(yīng)用后已顯示出良好的市場前景，2002年獲得美國FDA批準(zhǔn)，商品名Pegasys（派羅欣），現(xiàn)已在全球80個(gè)國家臨床應(yīng)用，成為第二代抗丙肝病毒藥物中的重要組成部分。

目前，在國外臨床治療中，派羅欣已逐漸替代了羅擾素，高分子量交鏈聚乙二醇分子與α-2a干擾素相連接組成的藥物，每周只需注射一次，適用于慢性丙肝無肝硬化和肝硬化代償期治療，在臨床大力推廣下，2003年派羅欣的世界性銷售額達(dá)到9.42億瑞士法郎，同比上一年增年了10倍多。派羅欣在我國獲得藥品注冊證后已經(jīng)上市，據(jù)SFDA南方所報(bào)道：2002年在我國樣本醫(yī)院干擾素用藥中占據(jù)了20％的市場份額。

2、基因重組α-2b干擾素

該產(chǎn)品是巴吉公司研發(fā)的生物制品，先靈葆雅公司獲得授讓后，加快了商品化的開拓進(jìn)程，1985年以商品名IntronA在愛爾蘭、菲律賓等國上市，1986年6月獲FDA批準(zhǔn)后在美國上市，商品名Rebetron。在進(jìn)行治療乙肝臨床 研究 后，1993年在南非上市，現(xiàn)與日本山之內(nèi)公司共同開發(fā)市場，已在全球100多個(gè)國家上市，用于慢性乙肝、丙肝、毛狀細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、卡波濟(jì)肉瘤和非何杰金氏淋巴瘤等免疫性疾病。

20世紀(jì)末干擾素、利巴韋林聯(lián)合療法推動(dòng)了慢性丙型肝炎治療的進(jìn)步，顯示出重組干擾素系列產(chǎn)品全球性的優(yōu)勢，2001年α-2b干擾素系列產(chǎn)品銷售額已達(dá)14.47億美元，在世界暢銷藥品中居28位，同比上一年增長了6.4％，2002年達(dá)到了27.36億美元。IntronA專利到期后，轉(zhuǎn)為通用名藥物市場已是大勢所趨，受"派羅欣"推廣的影響，2003年已開始逐漸步入走低的態(tài)勢，其銷售額仍為18.51億美元，在全球抗肝炎藥品市場上占據(jù)了40％的份額。新產(chǎn)品培基化（聚乙二醇）干擾素上市后，進(jìn)一步改善了丙肝患者的生活，其發(fā)展?jié)摿σ踩找骘@示出來，2003年P(guān)EG-Intron的銷售額達(dá)3.83億美元。先靈葆雅公司產(chǎn)品上世紀(jì)末在我國上市，產(chǎn)品名甘樂能（干擾能），2002年在我國干擾素上占據(jù)了7.2%的市場份額。

干擾素是一類重要的細(xì)胞素，能通過激活基因組織，產(chǎn)生一系列抗病毒物質(zhì)，可以調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞功能，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞活性，促進(jìn)細(xì)胞表面組織相容性抗原的表達(dá)，從而起到調(diào)控免疫應(yīng)答的作用。由于干擾素臨床療效肯定，現(xiàn)已成為主宰慢性肝病藥物市場的重要產(chǎn)品，在歐美采用重組α干擾素治療的病人中，最終能夠清除乙肝病毒e抗原（HBeAg）的患者約占25-65％，在臨床應(yīng)用較多的是重組人基因α-2a、α-2b干擾素系列藥物，一般認(rèn)為亞洲人對(duì)重組α-2b干擾素更為適宜，目前干擾素已是慢性乙肝、丙肝和腫瘤病人求得生存的希望。

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