8.1 國內皮膚用藥制劑的 研究 熱點與展望

透皮給藥具有許多優(yōu)點已經(jīng)越來越受到人們的重視。目前國內醫(yī)院制劑中皮膚用藥制劑（如軟膏劑、乳膏劑等）的 研究 也正在由以前的作用于皮膚本身或皮膚深部轉向藥物透皮進入血液循環(huán)。在這方面，其它國家已經(jīng)走在了我們的前面，尤其是美國，他們每年在藥學科學學術年會上都有大量的論文報道。近幾年我國也加大了透皮制劑的 研究 力度。國內大量藥學工作人員都紛紛投入到透皮制劑的 研究 中，透皮制劑已成為國內皮膚用藥制劑的 研究 熱點。

但是，要想得到療效好的透皮制劑就必須首先解決皮膚屏障這個難題，所以，尋找促進藥物透皮吸收辦法是開發(fā)透皮給藥制劑的關鍵，也是皮膚用藥制劑 研究 熱點中的熱點。目前，促進藥物透皮吸收有以下幾種方法：

1、物理方法

1）離子導入法（IP）

離子導入法是借助于穿透組織的電流來增加藥物滲透的方法，它不引起皮膚生理改變。該法可以克服肽和蛋白質不易給藥的局限性，因而特別適合于肽和蛋白質的透皮給藥，對胰島素的透皮吸收也有很好的促進作用。

離子導入法有很多優(yōu)點：

（1）避免了非胃腸道（注射）給藥治療的副作用和不便；

（2）防止口服給藥吸收和代謝的變動；

（3）由于避免了首過效應而使療效增強；

（4）由于以所需的治療速度，按程序連續(xù)傳遞藥物而降低了過量和劑量不足的可能性；

（5）延長藥物的生物半衰期；

（6）簡化了治療使患者更易接受；

（7）能使用分子量大的藥物；

（8）起效快，療效好；

（9）必要時能迅速停止給藥。

經(jīng)皮離子電導入從最初的雙電極系統(tǒng)發(fā)展到現(xiàn)在使用的四電極系統(tǒng)，所用的電流從連續(xù)電流到脈沖電流，這樣可以避免皮膚產(chǎn)生極化作用而被燒傷。相信這一方法在肽類藥物和蛋白質藥物的全身治療上將起到很大的作用。另外對一些普通被動擴散透皮吸收達不到治療所需的有效濃度的藥物，這一方法的運用將會使它的經(jīng)皮全身治療成為可能。

2）超聲波導入法

超聲法是利用壓晶體在接交流電發(fā)生振動后，產(chǎn)生超聲波能，使吸收介質產(chǎn)生機械紊亂或改變角質層脂肪結構，從而促進藥物吸收的一種方法，利用該法促進透皮吸收的藥物目前報道的有：抗生素、蛋白質類藥物、甾體類藥物、煙酸脂類藥物及布洛芬、吲哚美辛等。

與離子導入法相比，超聲波導入法能透過皮膚以下5cm，而離子導入法達到的深度不超過lcm；離子導入法通常必須通電20-30min，而超聲波導入法只需10min。

3）激光法

國外有 研究 表明，將皮膚反復（100次）暴露于激光中，皮膚透過性將增加100倍以上。原理是借激光在病人皮膚處去角質層但不顯著損傷表皮層，再在該處以藥物治療。有 研究 者認為，激光能促進透皮吸收是多種治療藥物透皮給藥中較好的方法。

4）電孔導入法（CP）

電孔導入法是一種新的透皮吸收促進方法，它與迄今為止的促進法不同，因作為具有促進高分子量藥物給藥吸收可能性的一種新的方法而引人注目。EP很早就為分子生物學的領域，作為使DNA及RNA進入細胞的方法而應用。在利用電場方面，EP法與上述的、r法相同，但EP法因時間短用高電壓使細胞膜形成“孔”從而提高化合物對膜的通透性，這一點是與IP法顯著不同的。即IP法是利用通過皮膚的附屬器官為媒介的親性途徑來促進藥物的吸收，而EP法則是積極地使皮膚的構造改變而產(chǎn)生效果。

EP法與歷來的透皮吸收促進法相比，其機制明顯不同，若與其它的吸收促進法并用，皮膚的通透性可望明顯提高。

2、化學方法

1）選擇合適的透皮促進劑

透皮促進劑增加藥物吸收，是目前促進藥物透皮吸收的主要手段。其促透機理為：溶解皮膚脂質或使皮膚蛋白質變性，從而促進藥物在角質層擴散性，增加藥物在皮膚中溶解度，使藥物透皮吸收率增加。

透皮吸收促進劑種類繁多，按共理化性質可分為兩大類：

（1）非極性類：包括烴、脂肪酸、油酸和月桂醇等；

（2）極性類：包括乙醇、二甲亞砜、乙二醇、丙二醇、甘油和水等；

按作用機理分為三類：

（1）親脂性溶媒類，包括二四亞砜、二甲基酰胺、2-吡咯烷酮等；

（2）表面活性類，包括油酸、亞油酸、月桂醇硫酸鹽和十二烷基甲基亞砜等；

（3）二組分類系統(tǒng)，包括丙二醇一油酸、亞麻油酸-1.4-丁二醇、氮酮-丙二醇等。

目前報道較多的一種促透劑是氮酮，起促透機理為：氮酮分子直接分配介入角質層的雙分子脂質層中，從而破壞其有序疊集排列，導致結構松散，流速增加，使藥物分子易于轉運。氮酮性質穩(wěn)定、無毒、無味、無刺激性，且促透效率相當高，是目前最理想的促透劑之一。氮酮的促透作用的強弱與其濃度大小有關。

透皮吸收促進劑是近年來 研究 熱點，正向以下兩個目標發(fā)展：

（1）模擬機體的天然萬分；

（2）易于體內生物分解。

2）以脂質體作為經(jīng)皮給藥載體

脂質體是磷脂和其它兩親性物質分散于水中，由一層或多層同心的脂質雙分子膜包封成的球狀體。水溶性的藥物可包封于脂質體的水層結構中。而脂溶性或兩親性的藥物，則結合于脂質體親脂基部分或脂質雙分子層中。

脂質體作為載體經(jīng)皮給藥有五個優(yōu)點：

（1）增溶作用；

（2）長效緩釋作用；

（3）降低藥物的毒性；

（4）提高藥物的穩(wěn)定性；

（5）靶向性。

由于以脂質體為載體的藥物易被角質層吸收，在表皮和真皮內形成藥物儲庫，藥物可持續(xù)地對病變細胞起到治療作用，極大提高治療指數(shù)，減少全身副作用，現(xiàn)已成為皮膚病藥物治療的 研究 熱點。

大量的 研究 表明，脂質體可促進藥物的透皮吸收，產(chǎn)生全身作用，也可使藥物產(chǎn)生更強的局部作用，提高生物利用度，降低副作用，脂質促透作用的差異，與其組成成份，制備方法，粒徑大小，表面電荷等有關。以脂質體為載體包封藥物制成透皮制劑，可作為藥物庫，產(chǎn)生持久的防治作用，而脂質體本身的成份一般為體內所固有，無毒副作用，對皮膚無刺激。隨著對脂質體透皮機理的進一步 研究 ，脂質體經(jīng)皮給藥將擴大在臨床的應用。

（1）化學修飾法

藥物通過化學修飾，即增加或改變功能團制成前體藥物，能改變藥物理化性質，改善藥物分子的皮膚分配行為，促進藥物穿透角質層，而后由表皮及真皮中的酶使活性物質再生，而后進入體循環(huán)?；瘜W修飾法還可保護肽類免受酶的破壞。同時化學修飾法也可增加藥物血漿循環(huán)半衰期，降低肽和蛋白質藥物的免疫原性。

（2）選用酶抑制劑

選用酶抑制劑是對肽和蛋白質類藥物透皮吸收的有效方法，蛋白酶抑制劑單獨使用可增加皮膚透過。有試驗證明，使用離子導入法不能理想滲透的肽和蛋白質類藥物，如同時使用離子導入法和蛋白酶抑制劑，就能顯著增加肽和蛋白質類藥物的透皮率，例如采用抑肽酶和胰蛋白酶抑制劑來促進鮭魚降鈣至少的滲透。酶對肽類、蛋白類藥物代謝的復雜性給選擇合適的酶抑制劑帶來了困難，故成功的例子不多。

總之，隨著對透皮吸收 研究 的深入、人們對促透的知識掌握越來越多，會不斷有新的、更好的促透方法產(chǎn)生。目前，化學促透方法因用藥方便，仍然是目前最常用的方法，物理方法最適用于肽、蛋白質和一些大分子藥物的透皮吸收，但用藥過程較為復雜，前體藥物應用中局限性最大，因為并不是所有藥物都有前體藥物，而且因缺乏適宜的酶，許多前體藥物在體內難以還原，因而不能發(fā)揮作用，脂質體是較有發(fā)展前景的透皮方法，但往往受制劑技術的制約。實際應用中，我們仍常常數(shù)法并用，即使這樣，跟其它用藥途徑相比，經(jīng)皮吸收的藥物量只是很少的一部分。局部作用是透皮吸收較為成熟的方面，要發(fā)揮全身作用，仍需要進一步 研究 。

透皮吸收以其獨特的魅力越來越為人們所接受，國內外有越來越多的科學工作者從事這方面的、 研究 。相信，隨著透皮機理的更加清楚，新促透方法不斷出現(xiàn)，好的實驗技術、 研究 思路的逐漸提出，會有更多更好的透皮制劑面世，透皮制劑將成為制劑中的一個主要組成部分。

8.2 我國皮膚用藥市場容量預測

2010-2013年我國皮膚用藥市場容量預測

單位：億元