第一節(jié) 產(chǎn)品定義、性能及應(yīng)用特點(diǎn)

1、定義

纖維蛋白膠，又稱纖維蛋白封閉系統(tǒng)或纖維蛋白黏合膠。是一種天然的細(xì)胞外基質(zhì)，因其生物相容性、可塑性良好，具有一定的彈性和黏附能力，易被組織吸收，無細(xì)胞毒性，制備方便，近年來被廣泛用于骨組織工程中。

2、作用機(jī)理及理化性質(zhì)

纖維蛋白膠是利用哺乳類動(dòng)物或人的血液中有關(guān)成分，通過人工提取而來。制劑由2部分組成：

1）濃縮纖維蛋白原，XⅢ因子和抑肽酶，其中纖維蛋白原含量與凝固的強(qiáng)度、止血效果、黏合力直接相關(guān)；

2）凝血酶粉及其溶解劑氯化鈣。凝血酶的濃度決定了成膠的速度與時(shí)間。

2部分混合后，凝血酶酶切纖維蛋白原，釋放出纖維蛋白A肽及B肽，促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，形成纖維蛋白單體，凝血因子XⅢ有催化聚合作用，使纖維蛋白分子交聯(lián)，聚合成網(wǎng)狀，增加凝集強(qiáng)度。凝血酶同時(shí)激活因子XⅢ，活性態(tài)的因子XⅢa在鈣離子存在下參與纖維蛋白多肽的交聯(lián)，使之形成堅(jiān)固的不易降解的凝塊。由于纖維蛋白膠在成型之前2種成分都是液體成分，具有可以任意塑型的特點(diǎn)，作為一種可注射性細(xì)胞支架材料目前已經(jīng)在組織工程學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。 研究 已經(jīng)證實(shí)：FS是一種生物相容性很好的復(fù)合物，可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，促進(jìn)新血管的形成，而且不會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。

纖維蛋白膠一個(gè)重要的特性是在體內(nèi)纖溶酶作用下能夠在一定時(shí)間內(nèi)降解吸收。通常纖維蛋白在體內(nèi)的降解時(shí)間在2周左右?？焖俚慕到庾饔糜欣诮M織的愈合、細(xì)胞及因子的釋放。但是也存在一定的問題。具有天然網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，長期穩(wěn)定的纖維蛋白膠是細(xì)胞生長和分泌特異性基質(zhì)的必要條件。如果纖維蛋白膠降解吸收過快或其纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)過于緊密會(huì)抑制細(xì)胞增殖與遷移，影響細(xì)胞外基質(zhì)的形成。纖維蛋白膠內(nèi)不同的組成成分，如纖維蛋白原、凝血酶濃度、離子強(qiáng)度能夠影響纖維蛋白膠的穩(wěn)定性及其內(nèi)部結(jié)構(gòu)。Ferry等人首先報(bào)道了2種不同類型的纖維蛋白膠：粗糙型和精細(xì)型。Fine纖維蛋白膠是由大量分支狀的細(xì)纖維組成，膠體透明堅(jiān)固，孔隙率較小，降解吸收時(shí)間較長。相反，Coarse纖維蛋白膠是由粗纖維組成，由于存在大量的側(cè)枝，因此肢體混濁，松散，孔隙率大，降解吸收時(shí)間短。底物酶及其他底物濃度如pH值、溶液的離子濃度能夠影響這種側(cè)枝連接。此外，外源性的加入纖溶酶抑制劑如抑肽酶、氨甲環(huán)酸等能夠抵抗纖溶酶、胰蛋白酶等蛋白降解酶的降解作用，延長纖維蛋白多聚體存在的時(shí)間，有利于組織的修復(fù)與重建。但是也有一些作者對于抗纖溶制劑應(yīng)用持反對意見，他們認(rèn)為添加纖溶酶抑制劑將會(huì)引起過敏反應(yīng)、血栓形成、局部血栓性靜脈炎等副作用，同時(shí)影響細(xì)胞的遷移及周圍巨噬細(xì)胞、成纖維母細(xì)胞的積聚，引起異體巨細(xì)胞的出現(xiàn)，不利于細(xì)胞基質(zhì)成分的形成。

第二節(jié) 行業(yè) 發(fā)展歷程

1、發(fā)展概況

纖維蛋白膠作為天然外科黏合劑的 研究 始于上世紀(jì)初，1909年Bergel首次利用纖維蛋白混懸液嘗試用于止血。1944年，首次出現(xiàn)了以纖維蛋白原與凝血酶粗制品混合，用于黏合移植皮瓣的報(bào)道。

70年代，隨著分離、提純技術(shù)的完善，F(xiàn)S得以定型并初步在臨床實(shí)驗(yàn)性使用。80年代，德國、法國及奧地利等歐洲國家率先開發(fā)出商品化人源性纖維蛋白膠(Tisscol、Beriplast、Biocol等)并應(yīng)用于臨床。但人源性FS存在著傳播潛在疾病、來源受限、成本昂貴等缺點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上90年代，我國科技工作者研制出動(dòng)物源性的醫(yī)用FS，并在臨床上廣泛試用，顯示出良好的臨床效果。

目前FS的生產(chǎn)方法成熟穩(wěn)定，作用機(jī)理、體內(nèi)的轉(zhuǎn)化過程和終產(chǎn)物都很明確，臨床應(yīng)用結(jié)果顯示FS在止血、組織黏結(jié)、促進(jìn)傷口愈合、防止組織黏連等方面效果確切。

2、臨床應(yīng)用概況

纖維蛋白膠臨床應(yīng)用以來，由于這種材料既有止血作用，又促進(jìn)了傷口愈合，是一種新型止血?jiǎng)?，得到了越來越多的臨床醫(yī)師的重視和使用。據(jù)了解，目前，國內(nèi)外已有數(shù)百萬例病人受益于纖維蛋白膠。

1）普通外科

我國胡氏(1995年)在甲狀腺部分切除、膽囊切除、胰部分切除、乳腺部分切除、腹膜后腫病切除共30例病人，使用纖維蛋白膠。他們觀察到一般噴膠后5~10s形成一層乳白色薄膜附著在創(chuàng)面上、滲血平均在10s左右達(dá)到止血。有較大活動(dòng)性出血和小動(dòng)脈出血，需先行結(jié)扎，再用膠覆蓋止血。1例脾腎靜脈吻合，當(dāng)松開沙氏鉗時(shí)見到針眼出血，立即上鉗并涂上纖維蛋白膠后再緩緩松鉗，出血停止，效果滿意。所有使用纖維蛋白膠病人未見過敏反應(yīng)。

我國王氏在肝部分切除病例中，使用纖維蛋白膠共70例。作者從術(shù)中出血量、術(shù)后引流量、病人住院天數(shù)、手術(shù)并發(fā)癥等幾個(gè)方面觀察判斷纖維蛋白膠的臨床使用價(jià)值，他在討論中認(rèn)為使用纖維蛋白膠病人術(shù)中出血量明顯減少，術(shù)后創(chuàng)面引流量減少，有一例乳腺癌根治術(shù)用纖維蛋白膠封閉淋巴性滲漏。第一天引流量未超過50mL。沒有發(fā)生皮下積液及皮瓣壞死，并有一定的預(yù)防吻合口漏的效果。從甲狀腺和肝外科部分病人住院日數(shù) 分析 ，用膠的病人好像比不用膠病人住院日數(shù)短，節(jié)省了病人的醫(yī)療費(fèi)，但病例尚不多，需進(jìn)一步觀察。

日本佐野氏在15例肝部分切除術(shù)中應(yīng)用纖維蛋白膠做為創(chuàng)面輔助性止血?jiǎng)?。用?~5min，創(chuàng)面滲血完全停止，縮短手術(shù)時(shí)間，減少了手術(shù)合并癥，全部病例均取得滿意的效果。

Scheel在108例病人脾破裂創(chuàng)面上使用纖維蛋白膠，有100例獲得良好的止血效果。簡化了手術(shù)程序，避免了脾切除。

Rutgeets在內(nèi)窺鏡下注射纖維蛋白膠治療潰瘍病出血，胃腸道穿孔進(jìn)行腹腔外科修補(bǔ)，相比之下纖維蛋白膠修補(bǔ)的患者手術(shù)時(shí)間及住院日期短。臨床上胃切除，結(jié)腸切除等手術(shù)中，在其吻合口縫線周圍涂抹纖維蛋白膠有助于預(yù)防吻合口瘺。

1999年我國候氏在48例腹腔鏡手術(shù)病人，術(shù)后創(chuàng)面用纖維蛋白膠處理，收到良好效果，無并發(fā)癥。在18例腹腔鏡膽囊切除病人中使用纖維蛋白膠，均無膽漏和出血現(xiàn)象。術(shù)后引流明顯減少，一般在2~3天拔除引流。有效的防止膽汁、胃腸液以及創(chuàng)面的組織液的滲出。

1996年我國黎氏在普通外科38例病人中使用纖維蛋白膠的體會(huì)中指出，在高位膽管空腸ROUX-Y吻合術(shù)，如果發(fā)生吻合口漏處理較棘手，在這類手術(shù)中將纖維蛋白膠噴射在吻合周圍，重點(diǎn)是漏口處，吻合口旁仍置引流管，黎氏報(bào)導(dǎo)4例病情相似的病人，使用纖維蛋白膠后均未發(fā)生吻合口漏。

我國劉氏應(yīng)用纖維蛋白膠經(jīng)內(nèi)窺鏡治療上消化道出血16例，均獲得了立即止血的效果。隨訪一個(gè)月15例未再出血。1例12指腸球部潰瘍，24小時(shí)后又有“黑便”，再次胃鏡檢查，發(fā)現(xiàn)潰瘍尚未止血，在胃鏡下再噴灑纖維蛋白膠，滲血停止。3周后再次胃鏡檢查，潰瘍未見出血。劉氏應(yīng)用纖維蛋白膠治療上消化道出血，療效如表所示。

2）胸外科

Kitazawa在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中將阿霉素與纖維蛋白膠混合噴涂在腫瘤上，腫瘤細(xì)胞外液藥物濃度為血漿濃度的800倍，并維持了相當(dāng)長的時(shí)間。Groit用纖維蛋白膠治療46例食道吻合口瘺，9例食道穿孔，在內(nèi)窺鏡直視下注入纖維蛋白膠1~8mL。80%的病人獲得治愈。Berger用纖維蛋白膠為一早產(chǎn)兒氣胸封閉取得滿意效果。Baumanm報(bào)道一例肺切除后發(fā)生支氣管瘺，采用內(nèi)窺鏡下注入纖維蛋白膠封閉，促使傷口愈合。

我國作者劉氏報(bào)道92例肺葉切除，其中20例肺葉切除使用了纖維蛋白膠未發(fā)生漏氣，按時(shí)拔除胸管。引流量明顯減少，第一天180mL，第二天70mL，總的平均引流量為250mL。而未用纖維蛋白膠的72例病人中有3例發(fā)生了支氣管胸膜瘺。有8例不能按期拔出胸管。第一天引流量280mL，第二天120mL，平均引流量為400mL，引流量明顯多于纖維蛋白膠治療組病人。該作者認(rèn)為封閉漏氣，不影響肺膨脹。

3）心血管外科

我國學(xué)者李氏、林氏等1998~1999年的在冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)，風(fēng)心病二尖瓣狹窄和關(guān)閉不全的瓣膜置換術(shù)，室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)等45例心臟病人應(yīng)用纖維蛋白膠，做為創(chuàng)面止血?jiǎng)?，并附加電凝止血、胸骨蠟止血?9例做對照。

該作者認(rèn)為纖維蛋白膠止血效果明顯，術(shù)中出血量少，縮短了手術(shù)時(shí)間，術(shù)后引流液減少，切口無滲出，減少了發(fā)生感染機(jī)會(huì)，傷口均為1/甲愈合。全部用纖維蛋白膠病人未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

1998年我國張氏應(yīng)用纖維蛋白膠做為血管外科手術(shù)中止血?jiǎng)?，共觀察了胸主動(dòng)脈瘤，降主動(dòng)脈瘤、人工血管置換，骨動(dòng)脈閉塞等9例病人，除一例因降主動(dòng)脈吻合壓力下止血效果不明顯外，其余病人各吻合口及人工血管表面滲血均有有很好的止血作用。該作者建議為防纖維蛋白膠被血液沖掉最好待纖維蛋白膠凝固后再恢復(fù)血管血流。

Dr.Koveker報(bào)告，在268例人工血管吻合口漏血用纖維蛋白膠封閉，結(jié)果成功，而且促進(jìn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，減少了血管內(nèi)血栓發(fā)生。

Borst在1000例心血管手術(shù)中應(yīng)用纖維蛋白膠預(yù)凝針織人工血管，使高血壓患者術(shù)中，導(dǎo)致手術(shù)失敗發(fā)生率降到3.4%，正常血壓該發(fā)生率降至1.4%。

Segnin用纖維蛋白膠粘合夾層動(dòng)脈壁，手術(shù)出血明顯減少，體外循環(huán)時(shí)間也明顯縮短，在冠脈搭橋，周圍血管吻合，淋巴管吻合術(shù)中常用纖維蛋白膠封閉針眼出血與吻合口，既減少了滲血又減少縫針數(shù)目，減少吻合口狹窄的機(jī)會(huì)。美國由11個(gè) 研究 中心參與的再次胸骨切開術(shù)的前瞻性 研究 報(bào)告中認(rèn)為，使用纖維蛋白膠后

(1)止血成功率由12.4%上升至92.6%;

(2)對常規(guī)止血藥無療效，用纖維蛋白膠，仍有82%產(chǎn)生止血效果;

(3)使用纖維蛋白膠封閉創(chuàng)面后大出血的發(fā)生率明顯降低;

(4)手術(shù)后因出血要再次手術(shù)者發(fā)生率明顯減少。

4）骨科

腰椎間盤骨結(jié)核摘除手術(shù)中，最棘手的問題是因止血不徹底出現(xiàn)血腫乃致神經(jīng)損傷或繼發(fā)性椎管狹窄，所以椎間盤手術(shù)的止血問題受人關(guān)注。我國學(xué)者報(bào)道75例椎間盤脫出手術(shù)病人使用纖維蛋白膠止血，由于快速形成膠凍狀蛋白膠覆蓋膜止血效果好，省去了清除術(shù)和徹底止血的步驟，明顯縮短了手術(shù)時(shí)間，術(shù)后引流明顯減少，減少感染和血腫發(fā)生率，有可能減少繼發(fā)性椎管狹窄癥的幾率。作者與常用的止血方法做了對比，其結(jié)果如表所示。

該作者認(rèn)為術(shù)中應(yīng)用纖維蛋白膠后，病人術(shù)后出血量少，恢復(fù)情況好，未發(fā)現(xiàn)過敏及毒性反應(yīng)。Lack將纖維蛋白膠用于骨髓炎治療，將抗菌素與纖維蛋白膠混合充填，先后治療28例病人，治療3年后，27例取得了較好的效果。

我國張氏曾用纖維蛋白膠在顯微外科及肌腱斷裂修復(fù)的臨床 研究 ，先后治療82例病人，防止肌腱疤痕粘連等方面取得良好效果，采用TAM評定療效優(yōu)良達(dá)81%。此外，國外許多發(fā)達(dá)國家骨科臨床已把纖維蛋白膠列為常規(guī)療法，并取得了滿意的效果。

5）泌尿外科

我國李氏從1996~1997年以膀胱切除，腎實(shí)質(zhì)切開取石，前列腺摘除，腎移植，血管吻合等28例病人在泌尿外科手術(shù)中應(yīng)用纖維蛋白膠，獲得確切的效果，作者觀察到當(dāng)纖維蛋白膠噴到創(chuàng)面上平均6s左右形成凝血塊，3~5min凝血塊濃度增加，1min左右完全止血者有45例次;5min完全止血者13例次，另有5例次雖然形成凝血塊，但滲血不止加用明膠海棉壓迫后止血。小動(dòng)脈(直徑小于1.5mm)使用纖維蛋白膠噴涂都被血流沖走，必須加以結(jié)扎再噴膠，達(dá)到止血目的。

我國吳氏在2例實(shí)施先天性尿道下裂一期膀胱粘膜尿道成形術(shù)中，使用了纖維蛋白膠術(shù)中止血，防止發(fā)生尿瘺，取得了較好的效果。作者觀察到纖維蛋白膠直接噴涂創(chuàng)面上，迅速形成膠胨狀物，并能與創(chuàng)面密切粘著，一般性滲血立即停止，量大的滲血涂膠后用紗布?jí)浩绕讨寡?。術(shù)后觀察傷口愈合快，無尿瘺發(fā)生，排尿通暢。

廣州丘氏等對26例行前列腺摘除術(shù)病人使用纖維蛋白膠后，觀察術(shù)后出血，術(shù)后沖洗液轉(zhuǎn)清時(shí)間，膀胱痙攣發(fā)生例數(shù)，并與常規(guī)方法做了對照，其結(jié)果如表4所示。應(yīng)用纖維蛋白膠，病人止血效果確切，促進(jìn)了術(shù)后恢復(fù)，并且無明顯副作用。

日本北島氏等在輸尿管吻合中采用纖維蛋白膠，可減少縫針數(shù)，輸尿管愈合好，未出現(xiàn)尿漏，在前列腺切除術(shù)中，當(dāng)切下前列腺后于前列腺窩內(nèi)，注入纖維蛋白膠能達(dá)到止血效果。

6）婦產(chǎn)科

我國吳氏觀察了纖維蛋白膠在婦產(chǎn)科領(lǐng)域里應(yīng)用的可能性。作者應(yīng)用纖維蛋白膠，在婦產(chǎn)科手術(shù)中止血，封閉瘺管及促進(jìn)傷口愈合方面做了臨床觀察總結(jié)，對65例婦科手術(shù)創(chuàng)面大、滲血多的手術(shù)創(chuàng)面和8例肥胖患者的手術(shù)切口，8例會(huì)陰感染傷口瘺管噴灑和注入纖維蛋白膠，觀察療效，并與常規(guī)處理病人做對照，結(jié)果如表5所示。作者認(rèn)為纖維蛋白膠是一種具有止血，封閉缺損組織，促進(jìn)傷口愈合作用的生物制劑，并可為組織吸收，無不良反應(yīng)。

郭氏報(bào)告在子宮切除術(shù)，經(jīng)陰道子宮切除加陰道前后修補(bǔ)術(shù)，子宮肌瘤摘除，廣泛子宮切除加盆腔淋巴清掃術(shù)中，尤其是有廣泛滲血的病例，使用纖維蛋白膠多在10~15s止血，止血有效率達(dá)80.8%，僅有7.6%的病例發(fā)熱超過38.5℃，未見到過敏現(xiàn)象。

7）神經(jīng)外科

我國學(xué)者在探討應(yīng)用纖維蛋白膠在神經(jīng)外科領(lǐng)域里的應(yīng)用，觀察了顱骨缺損;腦膜瘤;血管畸形;巨大神經(jīng)纖維瘤手術(shù)中清理創(chuàng)面積血、創(chuàng)面滲血和滲出液后，立即將纖維蛋白膠噴涂在創(chuàng)面上。3s可見到創(chuàng)面形成一層乳白色膠凍樣薄膜，滲血，小靜脈出血一般在10s左右即可止血。1例大腦中動(dòng)脈主要分支出血，在臨時(shí)阻斷顱內(nèi)動(dòng)脈，用明膠海棉加纖維蛋白膠壓迫后達(dá)到止血目的。止血效果明顯優(yōu)于單純用明膠海棉壓迫止血。

我國李氏也觀察了在神經(jīng)外科領(lǐng)域里使用纖維蛋白膠的療效。作者在30例開顱手術(shù)和椎管手術(shù)中應(yīng)用纖維蛋白膠。在創(chuàng)面滲血或小靜脈出血，滴上數(shù)滴纖維蛋白膠，1min內(nèi)完全止血者83次，5min內(nèi)止血者26次，止血有效率達(dá)96.5%。在小動(dòng)脈性出血，噴膠在出血部位，纖維蛋白膠均被出血流沖走，而無效，改用明膠海棉加表面噴上纖維蛋白膠迅速壓在出血部分上觀察，1~2min13例達(dá)到止血效果。僅有5例止血效果不佳，改用電凝止血。30例術(shù)后病人通過臨床癥狀及傷口觀察均未見再出血。未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)及其他副作用。

國外資料報(bào)導(dǎo)Dr.Sawa-mura在31例枕骨板修復(fù)術(shù)后用纖維蛋白膠加自體骨作顱骨修補(bǔ)成形術(shù)，追蹤觀察81%重建效果滿意，其中14例完全重建。Intratem-poral總結(jié)34例顱骨內(nèi)面神經(jīng)減壓修補(bǔ)術(shù)，因腫瘤或創(chuàng)傷致使面神經(jīng)離斷的病例中，采用纖維蛋白膠粘接神經(jīng)兩端，有87.5%病例神經(jīng)功能恢復(fù)至三級(jí)。Dr.Kham采用囊腫穿刺注入纖維蛋白膠的療效比單純反復(fù)抽吸的效果好。另外也有報(bào)導(dǎo)腦室腔分流，先天性顱內(nèi)血管畸形或動(dòng)靜脈瘺栓塞及硬腦膜修補(bǔ)粘貼等使用纖維蛋白膠均獲滿意的療效。

8）整形外科

我國山東陳氏觀察應(yīng)用纖維蛋白膠在整形外科手術(shù)的效果，作者在168例面部除皺手術(shù)中使用了纖維蛋白膠，并采取雙盲法做了自身對照，指出整形外科除皺手術(shù)剝離面廣，層次多，即使應(yīng)用較完好的傳統(tǒng)止血方式，亦有組織滲血，但用纖維蛋白膠部位見到比不用膠部位血腫形成明顯減少，組織腫脹輕，尤其是手術(shù)后第1~2天未見明顯腫脹現(xiàn)象。而且組織彈性色澤均佳，且愈合時(shí)間提前2天。對于全面去皺及全面去皺加截骨整形術(shù)，可以不放引流。作者認(rèn)為纖維蛋白膠有止血封閉缺損組織，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的作用。

北京孫氏觀察了纖維蛋白膠在腭裂，擴(kuò)張器植入，擴(kuò)張器取出的手術(shù)中使用纖維蛋白膠，取得良好效果。作者認(rèn)為在腭裂手術(shù)中，纖維蛋白膠發(fā)揮了止血、粘合傷口和促進(jìn)愈合的作用。所以患者術(shù)后反應(yīng)輕。不需拔紗條，患者痛苦少，能按時(shí)出院。在皮膚擴(kuò)張手術(shù)中應(yīng)用纖維蛋白膠后，發(fā)現(xiàn)局部引流量明顯減少。作者指出經(jīng)擴(kuò)張的皮膚組織內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，常導(dǎo)致術(shù)后切口愈合延遲，但用纖維蛋白膠后，切開愈合良好，能按時(shí)折線。

免責(zé)申明：本文僅為中經(jīng)縱橫 市場 研究 觀點(diǎn)，不代表其他任何投資依據(jù)或執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)行為。如有其他問題，敬請來電垂詢：4008099707。特此說明。