第一節(jié) 產(chǎn)品技術發(fā)展現(xiàn)狀

自1944年Waksman等報道了鏈霉菌產(chǎn)生的鏈霉素以來，已報道的天然和半合成氨基糖苷類抗生素的總數(shù)已超過3000種，其中微生物產(chǎn)生的天然氨基糖苷類抗生素有近200種。

氨基糖苷類抗生素又稱氨基糖苷-氨基環(huán)醇類抗生素。按照抗菌特點、結(jié)構(gòu)特點及發(fā)現(xiàn)與合成先后次序，可將氨基糖苷類抗生素劃分為以下三代：第一代以卡那霉素為代表，包括鏈霉素、阿泊拉霉素、新霉素（NM）、巴龍霉素（PM）、核糖霉素（RM）、利維霉素等，以結(jié)構(gòu)中含有完全羥基化的氨基糖與氨基環(huán)乙醇相結(jié)合、不抗綠膿桿菌為共同特點。第二代以慶大霉素為代表，它們包括：小諾霉素（NCR）、強壯霉素（阿司米星）、司他霉素等。結(jié)構(gòu)中含有脫氧氨基糖及對綠膿桿菌有抑殺能力為第二代品種的共同特征。此類藥物抗菌譜更廣，對第一代品種無效的假單孢菌和部分耐藥菌也有較強的抑殺作用。第三代以奈替米星（NTL）為代表，全系1-N-（2-DOS）取代的半合成衍生物。目前應用的品種按結(jié)構(gòu)分有兩種基本類型：一類是2-羥基-4-氨基丁酞基（HAB）取代的產(chǎn)物，包括丁胺卡那霉素、阿貝卡星（ABK）、1-N-（2-羥基-4-脒基/胍基）卡那霉素A、B及它們的脫氧衍生物等；另一類是1-氨基取代的半合成產(chǎn)品，如：奈替米星、依替米星等。

第二節(jié) 產(chǎn)品工藝特點或流程

氨基糖苷類抗生素對于細菌的作用主要是抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，作用點在細胞30S核糖體亞單位的16SrRNA解碼區(qū)的A部位。 研究 表明，此類藥物可影響細菌蛋白質(zhì)合成的全過程，妨礙初始復合物的合成，誘導細菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放，從而導致細菌死亡。

氨基糖苷類抗生素在敏感菌體內(nèi)的積蓄是通過一系列復雜的步驟來完成的，包括需氧條件下的主動轉(zhuǎn)動系統(tǒng)，故此類藥物對厭氧菌無作用，在天然抗生素的結(jié)構(gòu)修飾中一般采用化學方法：半合成法簡便易行，但結(jié)構(gòu)可變的幅度有一定限制；全合成法雖可大幅度改變結(jié)構(gòu)，組合化學法便于高通量篩選，但路線較長，對工藝條件要求嚴格，所產(chǎn)生的異構(gòu)體、相關雜質(zhì)多而復雜，用到大量有機溶劑，產(chǎn)品純化精制比較困難，具有相當大的難度；近年還有采用添加前體的生物合成與生物轉(zhuǎn)化等方法，以及采用基因工程、細胞工程以及組合生物合成等生物學方法。在天然抗生素的結(jié)構(gòu)修飾方法中，半合成法仍占主導地位。尤其在我國目前的注冊申報中基本都采用的是半合成方法。

抗生素的半合成制備工藝同一般化學藥的化學合成工藝相比，存在一些特殊之處，主要表現(xiàn)在所用天然來源起始物不同于普通的化工產(chǎn)品，在化學結(jié)構(gòu)、組份以及來源等方面都有其獨特之處，值得在研發(fā)和審評中予以關注。

首先，其起始物為生物發(fā)酵產(chǎn)物，與一般的化學合成品相比，具有純度較差、組份多且復雜的特點，因其組份的化學結(jié)構(gòu)類似，多為同系物，純化分離較為困難，同樣會參與后續(xù)的合成反應，導致多種副產(chǎn)物的產(chǎn)生，給中間體的純化和質(zhì)量控制以氨基糖苷類半合成抗生素的制備中通常所用起始原料大多結(jié)構(gòu)類似，僅存在微小差別，比如有些起始物生產(chǎn)菌是在慶大霉素發(fā)酵菌種基礎上進行誘變得到，甚至發(fā)酵產(chǎn)物為純度較高的慶大霉素某一組份。因此，在其合成工藝的評價中，還需關注發(fā)酵菌種的來源和鑒定情況，尤其當所用發(fā)酵產(chǎn)物并不是獲準上市藥品時更需引起關注。異帕米星和威替米星的合成起始原料慶大霉素B和威大米星均為微生物發(fā)酵制得，且均不是上市原料藥，其生產(chǎn)菌和成熟的發(fā)酵技術僅為某些機構(gòu)作掌握，因此，對這類原料的來源不能等同于普通的化工產(chǎn)品，需要提供詳細的菌種來源、鑒別及傳代穩(wěn)定性等資料以及起始原料的質(zhì)量標準（重點說明其組份純度情況），并 分析 其它組份雜質(zhì)經(jīng)后續(xù)合成過程后，可能生成的副產(chǎn)物及其控制措施。

對于氨基糖苷類抗生素異帕米星的合成情況也是如此，以慶大霉素B為母核，與側(cè)鏈異絲氨酸反應即得本品，慶大霉素B由微生物發(fā)酵制得，所用棘孢小單孢菌突變株尚不是產(chǎn)生慶大霉素B的單組分菌種，發(fā)酵液中還含慶大霉素C族組分，故需對發(fā)酵液進行提取分離，并考慮這些組份參與后續(xù)合成反應后，對終產(chǎn)品組份情況的影響，氨基糖苷類抗生素的某些組份具有明顯的耳毒性和腎毒性，因此，這些副產(chǎn)物的生物活性和毒性等是研發(fā)和審評的關注點。

第三節(jié) 國內(nèi)外技術未來發(fā)展趨勢 分析

氨基糖苷類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌完全、與ß-內(nèi)酰胺等抗生素有很好的協(xié)同作用、對許多致病菌有抗生素后效應等特點。雖然由于耐藥菌的出現(xiàn)，耳、腎毒性以及ß-內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛使用而限制了氨基糖苷類抗生素的大量使用，但它們?nèi)匀皇侵委熚＜吧母锾m陰性菌嚴重感染的一類重要藥物，在治療結(jié)核病方面也是不可缺少的藥物。近來在 研究 開發(fā)抗HIV等抗病毒氨基糖苷類抗生素方面有了新進展。在分子水平上的作用機制、腎毒性的分子藥理學和病理學以及耐藥菌的耐藥機制 研究 的基礎上 研究 開發(fā)氨基糖苷類抗生素已成為這一領域的發(fā)展方向。

當前，歐美等發(fā)達國家氨基糖苷類抗生素已經(jīng)很少生產(chǎn)了，氨基糖苷類抗生素主要集中在中國。歐美等發(fā)達國家主要 研究 頭孢菌素技術，頭孢菌素酶法生產(chǎn)新技術方面則擁有絕對優(yōu)勢。

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