第一節(jié) 外用制劑基本生產(chǎn)技術(shù)、工藝或流程

經(jīng)皮給藥（TDDS）一般系指經(jīng)皮給藥的制劑，藥物由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。它為一些長期性疾病和慢性疾病的治療及預(yù)防創(chuàng)造了一種簡單、方便和行之有效的給藥方式。

1、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)主要?jiǎng)┬图皟?yōu)缺點(diǎn)

1）傳統(tǒng)劑型

（1）膏劑。將藥物粉末或浸膏， 加入適量基質(zhì)調(diào)勻后制成一種半固體制劑， 可以避免藥末易散落的缺點(diǎn)， 提高藥物透皮吸收的效果。但是該劑型有穩(wěn)定性差， 敷貼固定不夠方便等缺陷。

（2）搽劑。將活性成分溶解在易揮發(fā)溶酶中， 如溶酶為水的結(jié)晶紫涂劑。

2）現(xiàn)代劑型應(yīng)用

（1）涂膜劑。該劑型制成液體涂劑，用時(shí)溶劑揮發(fā)形成薄膜，其制備、應(yīng)用方便，無需裱背材料，但載藥量小。

（2）巴布劑。采用高分子材料作基質(zhì)，具有藥物容量高、劑量準(zhǔn)確， 透皮性、貼敷性、保濕性好，貼著舒適，不污染衣物，無致敏與刺激性等特點(diǎn)，是具有發(fā)展前景的外用新劑型。

（3）膜控型貼片。包含擴(kuò)散層、活性物質(zhì)膠體、控制釋放的微孔膜和含藥粘附層等4層結(jié)構(gòu)，其中藥物將被包裹在無孔的或微孔的聚合物膜內(nèi)，較好地結(jié)合了現(xiàn)代 研究 成果。

（4）氣霧劑。可分為溶液劑氣霧劑、粉末氣霧劑、半固體氣霧劑和乳劑氣霧劑。其中，溶液劑氣霧劑最常用，是由活性成分溶解在拋射劑里。在TDDS中，藥物的經(jīng)皮吸收過程主要包括釋放、穿透及吸收進(jìn)入血液循環(huán)三個(gè)階段。藥物經(jīng)皮吸收的途徑：一是表皮途徑，藥物透過完整表皮進(jìn)入真皮和皮下脂肪組織，被毛細(xì)血管和淋巴管吸收進(jìn)入體循環(huán)，這是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑；二是皮膚附屬器途徑，藥物通過皮膚附屬器吸收要比表皮途徑快，但由于其表面積小，因此它不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)有：①避免了口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活，提高了治療效果，藥物可長時(shí)間持續(xù)擴(kuò)散進(jìn)入血液循環(huán)。②維持恒定的血藥濃度或生理效應(yīng)，增強(qiáng)了治療效果，減少了胃腸給藥的副作用。③延長作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)，改善患者用藥順應(yīng)性：口服緩釋或控釋制劑，維持有效作用的時(shí)間一般不會(huì)超過24小時(shí)。TDDS一次給藥可維持1天或1天以上。④患者可以自主用藥，減少個(gè)體間差異和個(gè)體內(nèi)差異，患者可以在皮膚上自行用藥，也可以隨時(shí)撤消用藥。由于避免了飲食、體位、睡眠、運(yùn)動(dòng)等因素的干擾，皮膚之間吸收的差異比人體胃腸道吸收的差異小得多。

2、經(jīng)皮給藥制劑的 研究 方法

經(jīng)皮給藥制劑的 研究 方法可分為體外滲透試驗(yàn)和體內(nèi)滲透試驗(yàn)。體內(nèi)滲透試驗(yàn)主要包括體液 分析 、組織檢查法、生理反應(yīng)法和表面消失法，他能客觀反映藥物透皮吸收情況及對(duì)生理效應(yīng)的影響，但操作復(fù)雜，需飼養(yǎng)試驗(yàn)動(dòng)物， 一些新藥也很難用體內(nèi)法進(jìn)行試驗(yàn)。體外滲透試驗(yàn)常在擴(kuò)散池中進(jìn)行，操作簡單，可控制環(huán)境， 試驗(yàn)結(jié)果易于重復(fù)， 不足之處是不能真實(shí)反映體內(nèi)生物環(huán)境的影響，但體內(nèi)法和體外法之間有很好的相關(guān)性。

3、TDDS中促進(jìn)藥物滲透的方法

在TDDS中，藥物需經(jīng)皮膚進(jìn)入全身血液循環(huán)，怎樣促進(jìn)藥物經(jīng)由皮膚滲透到血液以達(dá)到和維持一定的血液濃度而起到治療作用就是一個(gè)關(guān)鍵的問題。根據(jù)藥物滲透的原理，將其分為化學(xué)方法和物理方法。

1）化學(xué)方法

（1）前體藥物。前體藥物在藥學(xué)的諸多領(lǐng)域均有應(yīng)用。主要通過適當(dāng)?shù)难苌淖兯幬锏娜芙馓匦缘壤砘再|(zhì)，使藥物易于滲透進(jìn)入皮膚；待前體藥物進(jìn)入人體后，再經(jīng)相應(yīng)酶的代謝產(chǎn)生活性成分，從而達(dá)到治療目的。因此，合成、篩選出適于滲透的前體藥物，是發(fā)展經(jīng)皮制劑的重要方法。

（2）化學(xué)促滲劑?；瘜W(xué)促滲劑是目前廣泛應(yīng)用的一類可提高藥物滲透速率的化合物。它能使那些臨床上適用于經(jīng)皮給藥(首關(guān)效應(yīng)顯著、注射疼痛) 但受理化性質(zhì)限制其有效滲透的藥物，有可能被設(shè)計(jì)為有效的經(jīng)皮給藥制劑?；瘜W(xué)促滲劑的促滲作用，主要是通過干擾角質(zhì)層脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的，即作用在細(xì)胞間脂質(zhì)的極性部分或非極性部分，影響改變角質(zhì)層的正常結(jié)構(gòu)，增加質(zhì)脂的流動(dòng)性，從而提高藥物的分配系數(shù)，增加滲透量。傳統(tǒng)促滲劑分子量小，在發(fā)揮促滲作用的同時(shí)，自身也易滲透進(jìn)入皮膚，引起皮膚的刺激和炎癥反應(yīng)，因此研發(fā)一種無藥理活性、無毒、無刺激、無過敏的大分子促滲劑顯得尤為重要。近年來，日本合成了幾種低烴取代四甲基二硅氧烷葡萄糖苷，并用親水性的安替比林和親脂性的吲哚美辛對(duì)其促滲作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Glc-SiC8和Glc-SiC10 較其它同系物有更好的促滲效果，與對(duì)照組相比可使安替比林的累積滲透量增加10倍，且皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)也證明其對(duì)皮膚具有安全性。

（3）超飽和溶液。據(jù)有關(guān)學(xué)者推斷，無論何種溶劑，在理想條件下，只要藥物在其中達(dá)到飽和狀態(tài)， 都只能提供相同的活度， 即藥物以相同的穩(wěn)態(tài)流量透過皮膚。為此，藥劑學(xué)家提出了超飽和溶液(或藥物儲(chǔ)庫) 的概念，以期獲得更大的滲透速率。超飽和體系通?？赏ㄟ^熱飽和溶液的蒸發(fā)得到， 且通過高粘性大分子聚合物等抑制其結(jié)晶， 提高超飽和體系的穩(wěn)定性。Iervolino等用這種方法 研究 布洛芬的皮膚滲透性，取得了滿意的療效。

2）物理方法

盡管化學(xué)促滲劑可在一定程度上增加藥物的滲透量，但大多數(shù)藥物即使在促滲劑的輔助下，仍不能經(jīng)皮膚給藥而達(dá)到有效的血藥濃度，因此各種促使藥物通過皮膚的物理方法仍在不斷涌現(xiàn)。

（1）離子導(dǎo)入。該法是利用直流電（通常小于500mA/ cm2）將帶電或中性藥物粒子經(jīng)電極導(dǎo)入皮膚，從而進(jìn)入血液循環(huán)。其促進(jìn)藥物滲入皮膚的主要途徑是皮膚附屬器途徑（如毛孔、汗腺），其機(jī)制可能有3方面: ①電場作用下，通過產(chǎn)生的電勢梯度促使帶電藥物透過皮膚；②電流本身破壞了皮膚的正常結(jié)構(gòu)， 使皮膚的滲透性改變而易于藥物透過；③在電場作用下產(chǎn)生了不可忽視的電滲流，推動(dòng)帶電或中性粒子透過皮膚。目前， 一種用于局部麻醉的利多可因/ 腎上腺素復(fù)方離子導(dǎo)入藥劑(Iontocaine) 已被美國FDA批準(zhǔn)。該商品由產(chǎn)生電流的電池、藥液(2 %鹽酸利多卡因、01001 %腎上腺素)和帶電極的水凝膠3部分組成。一項(xiàng)臨床 研究 證實(shí)，該藥可迅速、有效的產(chǎn)生局部麻醉效應(yīng)， 適用于兒科的治療；另一種利用逆向離子導(dǎo)入技術(shù)的血糖測定裝置( Gluco WatchTM ) ，近來也獲得了FDA上市前的許可。這種離子導(dǎo)入裝置利用異性相吸的原理，從皮膚中提取出一小部分葡萄糖，通過葡萄糖氧化酶測定血糖。

（2）電致孔。與離子導(dǎo)入技術(shù)相比，電致孔是用瞬時(shí)的高電壓脈沖（通常10μs～100ms，100V～1000V）在皮膚角質(zhì)層的質(zhì)脂雙層打出暫時(shí)性的水通道，這些通道的形成為藥物的導(dǎo)入提供了途徑，使藥物能直接穿過角質(zhì)層被毛細(xì)血管吸收。電致孔存在電場，所以在電致孔輔助滲透的同時(shí)， 也加入了離子導(dǎo)入的原理。電致孔可直接在角質(zhì)層打出垂直的皮膚孔道， 該觀點(diǎn)可通過經(jīng)瞬時(shí)高壓脈沖處理的皮膚在熒光顯微鏡下的亮點(diǎn)得到證實(shí)，正是這種通道的存在，使藥物經(jīng)皮給藥的遲滯時(shí)間極大縮短（遲滯時(shí)間長是普通經(jīng)皮給藥制劑的一大弱點(diǎn)）。

（3）超聲導(dǎo)入。超聲導(dǎo)入是指利用超聲波為動(dòng)力促使藥物透過完整皮膚的一種物理促滲方法。目前，關(guān)于超聲導(dǎo)入的機(jī)制有4種認(rèn)為：①超聲產(chǎn)生空洞和氣泡；②熱效應(yīng)（皮膚吸收超聲能量，溫度升高）；③液體的對(duì)流（聲波和氣泡的破裂導(dǎo)致液體強(qiáng)烈對(duì)流）；④力效應(yīng)（超聲的作用使壓力不斷變化）。其中，氣泡和空洞的產(chǎn)生在促滲作用中尤為重要。上述情況均使得藥物的滲入變得更加容易。以前使用的超聲強(qiáng)度常為1MHz～3MHz、0～2W/cm，但 研究 發(fā)現(xiàn)，氣泡的產(chǎn)生和超聲頻率的強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)，20KHz 左右的超聲更有利于氣泡和空洞的生成，同時(shí)還可避免高頻超聲對(duì)皮膚的損傷。

（4）微針。盡管微針技術(shù)在20世紀(jì)70年代就已提出，但直到20世紀(jì)90年代該技術(shù)才真正起步。從1998年首篇報(bào)道將微針運(yùn)用到經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的文章發(fā)表至今，微針技術(shù)已越發(fā)受到藥劑學(xué)家的關(guān)注。其通常的做法是，用硅或金屬制成幾百微米的實(shí)心或空心微針陣列（該長度既可透過經(jīng)皮給藥的最大障礙角質(zhì)層，又可不觸到痛覺神經(jīng))，然后通過貼片的形式經(jīng)微針將藥物導(dǎo)入皮膚內(nèi)。利用微針技術(shù)不僅可輕松導(dǎo)入小分子藥物，而且還可導(dǎo)入蛋白質(zhì)類的大分子藥物，甚至通過皮膚植入疫苗，但微針的制造工藝復(fù)雜，且具體給藥方法還有待進(jìn)一步 研究 。

（5）光械效應(yīng)促滲。一定強(qiáng)度的激光照射在靶材料表面，隨之產(chǎn)生高振幅的壓力波（Pressure Wave ，PW）。PW的屬性取決于激光的特性（波長、脈沖時(shí)間、光強(qiáng)度）和靶材料的光械特性。其作用于藥儲(chǔ)庫(Reservoir)中的藥物分子，促使其高效地透過皮膚。與超聲波相比， 實(shí)驗(yàn)用PW的振幅一般為300bar～1000bar (1bar = 105Pa)，作用時(shí)長一般為100ns～10μs。重要的是，PW在幾十到幾百納秒中就將壓力由0上升至500bar左右，即在1s 內(nèi)上升數(shù)十億個(gè)大氣壓。

第二節(jié) 外用制劑新技術(shù)研發(fā)、應(yīng)用情況

生產(chǎn)工藝應(yīng)包括提取、純化工藝及成型或制劑工藝，因此改變劑型后工藝是否有質(zhì)的改變，這包括兩層含義，一是“制劑所含藥物成分應(yīng)沒有明顯改變”，二是“制劑所含成分的吸收利用不因制劑因素的改變而發(fā)生明顯改變”。在申報(bào)工藝無質(zhì)的改變的外用制劑改劑型新藥注冊時(shí)，一般也應(yīng)遵循上述原則。

按照中藥、天然藥物注冊分類8申報(bào)的制劑是指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。若在改變劑型時(shí)，提取工藝發(fā)生了明顯改變，按照《藥品注冊管理辦法》的相關(guān)要求，應(yīng)提供新制劑與原制劑在制備工藝、劑型、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、藥效學(xué)及臨床等方面的對(duì)比試驗(yàn)資料以及毒理學(xué)的 研究 資料。但目前申報(bào)的品種多數(shù)是按照生產(chǎn)工藝無質(zhì)的改變申報(bào)，申請(qǐng)減免藥理毒理和臨床 研究 的品種。但考慮到中藥外用制劑中含毒性藥材的情況，考慮到中藥外用制劑改劑型時(shí)所具有的復(fù)雜性和特殊性，因此，強(qiáng)調(diào)應(yīng)掌握“具體問題，具體 分析 ”的原則。即在立題時(shí)就應(yīng)關(guān)注改變劑型后基質(zhì)或輔料的變化是否對(duì)藥物吸收利用產(chǎn)生明顯影響，是否仍適宜于原適應(yīng)證或功能主治，是否影響了藥物的安全性和有效性等等。

第三節(jié) 外用制劑國外技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

外用制劑是國際重點(diǎn)開發(fā)內(nèi)容之一，它還可與緩釋制劑、前體藥物、控釋制劑及靶向制劑相結(jié)合形成更新的透皮緩釋制劑、透皮前體藥物、透皮控釋制劑、透皮靶向制劑，使之成為第三代藥物制劑重點(diǎn)開發(fā)的給藥系統(tǒng)。

第四節(jié) 外用制劑技術(shù)開發(fā)熱點(diǎn)、難點(diǎn) 分析

外用制劑發(fā)展迅速，是近幾年藥劑學(xué) 研究 的熱點(diǎn)。目前，中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中關(guān)于新劑型報(bào)道不如西藥豐富，透皮吸收促進(jìn)劑也多局限于對(duì)化學(xué)藥物的作用，對(duì)中藥的促進(jìn)作用記載相對(duì)較少。并且由于中藥經(jīng)皮給藥復(fù)方繁多，處方量較大，所以，在新型載體、新技術(shù)應(yīng)用方面雖然已經(jīng)開展了一些有效的 研究 ，但難度較大，報(bào)道也較少。另外，有許多國外先進(jìn)技術(shù)在中藥，尤其復(fù)方領(lǐng)域未得到應(yīng)用。因此，將新劑型新技術(shù)應(yīng)用到中藥有效成分及中藥復(fù)方領(lǐng)域，并對(duì)處方藥物之間、PE與藥物之間相互作用進(jìn)行深入 研究 ，將使中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的應(yīng)用發(fā)展前景更為廣闊。

第五節(jié) 外用制劑未來技術(shù)發(fā)展趨勢

利用外用制劑外治法是中醫(yī)藥的傳統(tǒng)特色和優(yōu)勢，幾千年來廣泛應(yīng)用于臨床。。近年來，隨著制劑技術(shù)的發(fā)展和藥用新輔料的應(yīng)用，研制開發(fā)了許多經(jīng)皮給藥新劑型，較傳統(tǒng)劑型有顯著優(yōu)點(diǎn)。因此，未來經(jīng)皮給藥新劑型的開發(fā)將成為未來外用制劑技術(shù)發(fā)展趨勢。

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