第一節(jié) 全國糖尿病藥物市場 分析
一、2009年全國糖尿病藥物市場規(guī)模 分析
1、糖尿病用藥及其分類
藥物治療是糖尿病治療的重點(diǎn)。除小部分經(jīng)飲食治療和運(yùn)動(dòng)治療就能控制病情的 Ⅱ 型糖尿病病人以外，都需要進(jìn)行藥物治療。糖尿病治療藥物有中成藥和西藥，其中西藥在糖尿病的治療中占主導(dǎo)地位，中成藥在糖尿病的治療處于輔助治療的地位。由下圖可見：糖尿病的藥物治療分為三個(gè)方面，口服降糖西藥的治療；胰島素治療；中藥降糖藥物治療。下面對(duì)糖尿病的主要治療藥物作一個(gè)簡述。
我國糖尿病用藥品種結(jié)構(gòu)圖
2、糖尿病用藥市場規(guī)模
隨著糖尿病患病率的增加，人們生活水平的提高以及醫(yī)療水平的提高，我國糖尿病用藥市場規(guī)模逐年擴(kuò)容，從2002年到2007年，糖尿病用藥市場規(guī)模一直處于穩(wěn)定增長態(tài)勢，由2002 年的41.87 億元上升到2007 年的74.95 億元，2006年糖尿病用藥市場規(guī)模增速略有放緩，到了2007 年突然發(fā)力，市場規(guī)模增長20.98%。其年平均增長率維持在13%左右，2009年則保持平穩(wěn)增長，銷售額為98.06億元，增速達(dá)15.09%。”
2002-2009年中國糖尿病用藥市場規(guī)模及增長率
單位：億元
二、2012年全國糖尿病藥物市場變化趨勢
據(jù)決策資源公司(Decision Resources)預(yù)測，到2012 年，中國糖尿病藥物市場將增至3 倍多。據(jù)其新發(fā)布的題為《Type 2 Diabetes in China》（中國Ⅱ型糖尿?。┑膱?bào)告顯示，這一增長將受到享受健康保險(xiǎn)途徑的增多、患者消費(fèi)力的增強(qiáng)以及更加積極的治療實(shí)踐的推動(dòng)，促進(jìn)諸如胰島素類似物等新制劑使用的增加。據(jù)了解，中國Ⅱ型糖尿病患病人數(shù)是全球最多的。2007年為6250萬人，相當(dāng)于美國、歐洲和日本患者的總數(shù)（4850萬人）。中國的高度流行率反映了與老齡化和城市化相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，如飲食和缺乏體質(zhì)鍛煉。
決策資源公司 分析 師Victor Li 博士表示：“中國政府和醫(yī)療機(jī)構(gòu)正在推廣由美國糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association)、世界衛(wèi)生組織(WorldHealth Organization)和中國糖尿病學(xué)會(huì)出版的指南。所有的指南提倡對(duì)Ⅱ型糖尿病患者進(jìn)行更早和更積極地干預(yù)。我們預(yù)計(jì)，2007年至2012年，采用復(fù)方用藥治療的糖尿病患者人數(shù)將增加近一倍。”
第二節(jié) 糖尿病藥物市場需求 分析
一、2009年糖尿病藥物市場銷量 分析
糖尿病治療藥物主要有中成藥和西藥，西藥是治療糖尿病治療藥物的主力軍,我國糖尿病用藥市場中，注射用藥（胰島素及其類似藥）占25.6%的市場份額，口服用藥占74.4%的市場份額，居于主導(dǎo)地位。口服用藥中磺酰脲類（SUs）占比21.9%，α葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)占比16.8%，中成藥占比15.3%，所占市場份額較大。雙胍類的市場有所萎縮，占6.1%的市場份額；非磺酰脲類促進(jìn)胰島素分泌劑和噻唑烷二酮類(TZD)的市場份額增長較為迅速。
我國糖尿病用藥市場各類別市場份額
二、2010年糖尿病藥物市場用量預(yù)測
2010-2013年糖尿病藥物市場規(guī)模預(yù)測表
單位：億元
第三節(jié) 糖尿病藥物市場價(jià)格 分析
一、糖尿病藥物市場價(jià)格影響因素
1、藥品招標(biāo)政策對(duì)產(chǎn)品影響
2009年8月，九部委印發(fā)《關(guān)于建立國家基本藥物制度的實(shí)施意見》，要求政府創(chuàng)辦的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)使用的基本藥物，由省級(jí)人民政府指定（以政府為主導(dǎo)）的藥品集中采購相關(guān)機(jī)構(gòu)，按《招標(biāo)投標(biāo)法》和《政府采購法》的有關(guān)規(guī)定，實(shí)行省級(jí)集中網(wǎng)上公開招標(biāo)采購。
2010年2月，衛(wèi)生部和國務(wù)院糾風(fēng)辦在京聯(lián)合召開全國藥品集中采購工作會(huì)議。會(huì)議指出，推進(jìn)以政府為主導(dǎo)、以省為單位的網(wǎng)上藥品集中采購工作，是醫(yī)藥供應(yīng)保障體系建設(shè)的一項(xiàng)創(chuàng)新舉措。希望用2—3年的時(shí)間，初步建立一個(gè)新型的、比較完善的醫(yī)藥采購管理體系。
在省級(jí)招標(biāo)中，一般招標(biāo)制度考慮價(jià)格因素較多，國內(nèi)糖尿病藥物眾多，因此競爭較為激烈，價(jià)格低者具有優(yōu)勢。
2、產(chǎn)品市場變化，影響價(jià)格變動(dòng)
產(chǎn)品市場變化是指有新產(chǎn)品或競爭產(chǎn)品上市，從而使到市場競爭趨向激烈，2010年我國糖尿病藥物市場規(guī)模呈增長態(tài)勢，并且有許多新產(chǎn)品進(jìn)入市場，企業(yè)為了搶占市場份額，會(huì)采取一定的策略，主要表現(xiàn)有，新產(chǎn)品低于平均價(jià)進(jìn)入市場，以此樹立品牌，或者原有產(chǎn)品通過降價(jià)來抵御競爭產(chǎn)品的沖擊，維持自身的市場份額。
二、2010年糖尿病藥物市場價(jià)格走勢
目前在市場上銷售好、市場份額大的品種，其零售價(jià)格和每日服用單價(jià)均比較適中。由于糖尿病需長期用藥的特點(diǎn)和人群消費(fèi)能力的特點(diǎn)、市場上比較受歡迎的是那些零售價(jià)格適中、日服用金額便宜的性價(jià)比高的品種，如消渴丸、參芪降糖顆粒、糖脈康顆粒等，因此預(yù)計(jì)糖尿病藥物價(jià)格將呈逐年降低態(tài)勢。
第四節(jié) 對(duì)中國糖尿病藥物市場的 分析 及思考
一、糖尿病藥物市場特點(diǎn)
糖尿病市場有其自身的特點(diǎn)：專業(yè)性強(qiáng)，市場占有率大的品牌絕大多數(shù)是合資、外資企業(yè)的處方藥，其在藥店銷售的部分也是由醫(yī)院處方所帶動(dòng)的。這種情況下，醫(yī)院渠道顯得至關(guān)重要。學(xué)術(shù)推廣形式的銷售模式最易被認(rèn)可，如拜耳、施貴寶、葛蘭素史克等，不僅召開學(xué)術(shù)推廣會(huì)議，還協(xié)助編撰中國糖尿病指南。另外，有關(guān)藥物作用機(jī)理的 研究 結(jié)果也有助于醫(yī)生對(duì)藥物的進(jìn)一步理解和應(yīng)用。
二、糖尿病藥物市場 分析
糖尿病用藥市場份額主要被外資、合資企業(yè)所主導(dǎo)。市場份額排名前八位的均為外資及合資企業(yè)，其中丹麥諾和諾德公司以28.04%的市場份額排名第一位，主要的代表品種有胰島素和瑞格列奈；德國拜耳公司以20.02%的市場份額排名第二位，代表品種為阿卡波糖；美國禮來公司和法國賽諾菲安萬特公司分別以7.25%和7.24%的市場份額排名于第三、第四位；北京萬輝雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司是唯一一個(gè)市場份額擠進(jìn)前十位的本土生產(chǎn)企業(yè)，其代表品種有格列喹酮；其他本土企業(yè)的市場份額均在2%以下。
2005-2008 年全國糖尿病用藥醫(yī)院市場份額排名前20 位的廠家
從糖尿病用藥的市場集中度來看，其市場的集中相對(duì)較高，2008 年市場銷售額排名前四位的廠家合計(jì)的市場份額為62.55%；市場銷售額排名前八位的廠家合計(jì)的市場份額為80.75%；與2007年相比，2008年糖尿病用藥的市場集中度有所增強(qiáng)，其赫爾因德指數(shù)也由2007年的0.131上升至2008年的0.140。
2005-2008 年全國糖尿病用藥醫(yī)院市場集中度表
三、糖尿病藥物市場變化的方向
從下表中看出：2008 年市場份額排名前七位的糖尿病治療藥物均保持了穩(wěn)定增長的發(fā)展態(tài)勢。其中市場份額排第四位的瑞格列奈、市場份額排名第六位的格列美脲和排名第十位的吡格列酮的市場銷售額增長速度很快，2008 年的市場增長率均在20%以上；格列喹酮和格列吡嗪的市場銷售額則出現(xiàn)了負(fù)增長。
2005-2008 年市場份額前10 位糖尿病治療藥物醫(yī)院市場份額及增長率
四、中國糖尿病藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新思路
糖尿?。―M）是由不同病因?qū)е乱葝uβ細(xì)胞分泌胰島素不足及/或周圍組織胰島素抵抗而引起的以血葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病群，表現(xiàn)為糖代謝異常、脂代謝異常及多種并發(fā)癥的發(fā)生。高血糖是糖尿病的主要生化特征，其產(chǎn)生與肝臟及外周組織對(duì)葡萄糖的利用減少、肝糖生成增多有關(guān)。確定藥物作用靶點(diǎn)，是發(fā)現(xiàn)治療糖尿病新藥的核心問題。目前，對(duì)糖尿病的發(fā)病機(jī)理尚未十分明確，雖然現(xiàn)有一些不同作用靶點(diǎn)的藥物用于治療糖尿病，但有時(shí)并不能達(dá)到很好的治療效果。因此，尋找新的治療糖尿病的作用靶點(diǎn)，開發(fā)新型藥物迫在眉睫。葡萄糖激酶（GK）近些年來逐漸被科研人員所重視，以它為靶點(diǎn)來開發(fā)新的藥物是未來的 研究 方向，基于該靶點(diǎn)的小分子激活劑 研究 也非?；钴S。
1、生物活性至關(guān)重要
葡萄糖激酶在控制血糖平衡和代謝中扮演著重要角色，它通過調(diào)節(jié)胰島素釋放和促進(jìn)肝臟葡萄糖代謝的雙重作用機(jī)制來降低血糖。正常生理狀態(tài)下，當(dāng)血糖超過正常血糖閾值時(shí)，肝臟可維持葡萄糖的平衡以使血糖恢復(fù)至正常范圍。糖代謝過程中各階段的酶可作為高效有力的靶點(diǎn)來控制血糖平衡。GK作為催化糖酵解的第一個(gè)關(guān)鍵酶，使葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖，從而參與糖代謝的各條途徑。因此，肝臟GK在維持血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，是保證器官組織正常生理功能的關(guān)鍵。
GK活性異常將會(huì)導(dǎo)致糖代謝紊亂，從而產(chǎn)生病理改變。青年型早發(fā)糖尿病MODY的深入 研究 證實(shí)了GK活性改變與糖尿病的發(fā)生有關(guān)。MODY是一種單基因突變的遺傳性疾病，在已發(fā)現(xiàn)的6種突變基因中，GK基因突變者被命名為MODY-2。除MODY外，一般糖尿病個(gè)體中也普遍存在GK活性下降。對(duì)2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步 研究 發(fā)現(xiàn)，肝臟GK活性降低可能參與胰島素抵抗機(jī)制，導(dǎo)致血糖升高，胰島功能受損和胰島素抵抗加重。尋找能增加GK活性的藥物或措施，以阻止或延緩疾病的發(fā)展，有可能為早期預(yù)防和治療2型糖尿病開辟一條新途徑。因此，提高GK的活性、恢復(fù)其功能可治療由于GK活性低下引起的糖尿病，由此引發(fā)了一系列關(guān)于GK活性調(diào)節(jié)機(jī)制的 研究 ，其中以直接作用于GK變構(gòu)位點(diǎn)的小分子激活劑的 研究 較為活躍。
2、新藥開發(fā)層出不窮
在 研究 GK與糖尿病的關(guān)系中，人們發(fā)現(xiàn)了許多化合物，如生物素、有機(jī)釩、硒酸鹽等，可通過改善GK的活性來治療糖尿病。英國 研究 人員給STZ-DM大鼠飼以有機(jī)釩水溶液3個(gè)月，其肝臟GK活性及mRNA水平恢復(fù)正常，血糖明顯下降，尿糖明顯改善，并且未發(fā)現(xiàn)肝腎毒性。硒酸鹽也有類似作用。給STZ-DM大鼠硒酸鹽治療10周，其肝臟中GK和丙酮酸激酶的活性及mRNA水平提高2~3倍，磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的活性及mRNA水平下降40%~50%，同時(shí)，血糖下降50%，尿糖下降80%，糖耐量明顯改善。西班牙 研究 人員發(fā)現(xiàn)，β3腎上腺素能興奮劑Trecadrine也可通過提高肝臟GK mRNA水平，使四氧嘧啶誘導(dǎo)的DM大鼠血糖恢復(fù)正常。也有報(bào)道，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）也具有增加β細(xì)胞內(nèi)GK mRNA表達(dá)的作用，可用于DM的治療。
生物素是廣泛存在于體內(nèi)的一種水溶性維生素，主要來源于食物和腸道細(xì)菌的合成。生物素可通過提高GK活性來降低血糖。 研究 表明：DM大鼠和生物素缺乏大鼠肝臟中的GK活性低于正常。應(yīng)用生物素后，GK活性明顯提高；給正常鼠應(yīng)用生物素后，GK活性也提高40%~50%。同時(shí)，生物素也可增加胰島β細(xì)胞的GK活性及mRNA表達(dá)。
近幾年來，人們一直試圖在尋找一些對(duì)GK有活化作用的小分子化合物，并取得了一定進(jìn)展。美國 研究 人員Grippo和他們的工作組使用分子篩選的方法從120，000個(gè)合成化合物中，篩選出了一個(gè)GK激活劑，代號(hào)為RO-28-0450。它是消旋體，R構(gòu)型為RO-28-1675，具有生物學(xué)作用。 研究 者給予糖尿病小鼠GK激活劑后，發(fā)現(xiàn)其動(dòng)物反應(yīng)強(qiáng)烈，單次口服后，動(dòng)物血糖下降一半，甚至低于正常血糖水平。注射給藥可以獲得同樣的效果。在能夠分泌胰島素的胰島β細(xì)胞上測定激活劑的作用，發(fā)現(xiàn)該激活劑可以在血糖并不高的情況下，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，幫助糖尿病患者產(chǎn)生少量的激素。當(dāng)化合物作用于肝細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞釋放葡萄糖減少，從而解決了糖尿病的肝糖代謝問題。因此，美國生理學(xué)家Alan Cherrington評(píng)價(jià)說，同時(shí)作用于胰腺和肝臟的化合物是很有潛力的。在這之后英國科研人員Katy G.等人又發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)既新穎又有潛力的葡萄糖激酶激活劑——GKA1和GKA2，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了 研究 。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其可刺激肝細(xì)胞中葡萄糖的磷酸化、糖酵解及糖原合成，增加GK對(duì)葡萄糖的親和力（前者可增加4倍，后者可增加11倍）。GKA1和GKA2d對(duì)GK抑制劑的親和力也強(qiáng)，可引起GK從細(xì)胞核向胞漿的轉(zhuǎn)移。有人認(rèn)為，GKA1和GKA2的結(jié)合位點(diǎn)是催化位點(diǎn)和變構(gòu)位點(diǎn)之外的全新位點(diǎn)。
五、未來10年胰島素替代療法將繼續(xù)統(tǒng)治市場
1型糖尿病(T1D)也被稱為青少年型或胰島素依賴性糖尿病，是一種自身免疫性和代謝性疾病，其特點(diǎn)是T細(xì)胞導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞損壞，進(jìn)而引起胰島素分泌不足和高血糖。2007年，全球有437,500名1型糖尿病患兒。全球每年新增70，000名14歲以下的1型糖尿病患兒，年增長率3%，尤其是年齡更小的患兒。
目前1型糖尿病的病因還不太清楚，普遍認(rèn)為，基因遺傳缺陷、環(huán)境因素及代謝性改變是該病發(fā)生、發(fā)展的主要誘因。1型糖尿病的胰島素缺乏會(huì)導(dǎo)致糖異生和酯解上升，增加游離脂肪酸的代謝，產(chǎn)生酮體，最終導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒。其最主要的臨床癥狀是酮體，酮體可能導(dǎo)致昏迷、死亡和慢性高血糖。而慢性高血糖能夠誘發(fā)多種大、小血管糖尿病并發(fā)癥，其中包括心血管疾病、腎臟疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜炎和周圍神經(jīng)病變。
1、新藥研發(fā)迫在眉睫
目前胰島素替代治療是挽救糖尿病患者生命的一線治療藥物，制藥業(yè)傳統(tǒng)意義上關(guān)注的焦點(diǎn)是開發(fā)使用更加方便、通過其他途徑給藥的創(chuàng)新型胰島素。據(jù)了解，全球七大主要制藥市場已經(jīng)診斷并接受治療的1型糖尿病患者約為184萬人，1型糖尿病治療藥物市場達(dá)到了20億美元。
雖然胰島素替代療法能夠挽救1型糖尿病患者的生命，卻不能治愈疾病，甚至?xí)?dǎo)致低血糖，而且不能阻止并發(fā)癥的產(chǎn)生。因此，研發(fā)能夠改變疾病進(jìn)程的藥物迫在眉睫。
2、免疫藥物市場規(guī)模有限
目前，最先進(jìn)的治療策略是，通過誘導(dǎo)免疫耐受或者調(diào)節(jié)自身免疫、第2種免疫和炎癥應(yīng)答，延緩1型糖尿病的進(jìn)程。
新的疫苗正在開發(fā)當(dāng)中，包括谷氨酸脫羧酶65 kDa異構(gòu)體（GAD65）和BHT-3021。非抗原特異性的免疫調(diào)節(jié)劑，諸如CD3單克隆抗體Otelixizumab和Teplizumab也正在開發(fā)過程中。
由于作用機(jī)理的緣故，這些藥物有可能傷害正常的免疫系統(tǒng)功能。另外，很多獲FDA批準(zhǔn)的免疫調(diào)節(jié)劑正處于臨床試驗(yàn)階段。
雖然疫苗能夠延緩或阻止β細(xì)胞功能的進(jìn)一步下降，但患者一旦被確診患上1型糖尿病，其只有10%～20%的β細(xì)胞功能正常。因此，以疫苗為基礎(chǔ)的耐受性的作用途徑對(duì)那些處于1型糖尿病發(fā)作高危期的患者最有效。但是這種治療方法對(duì)那些已經(jīng)發(fā)病的絕大部分β細(xì)胞已經(jīng)失去功能的患者而言，效果要差一些。1型糖尿病發(fā)作早期，在出現(xiàn)臨床癥狀向糖尿病轉(zhuǎn)化之前，非抗原特異性的免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)患者最為有效。
總體而言，基于對(duì)非抗原特異性療法的安全性或者從這種治療方法中獲益的人群有限，因此，這類用于治療型糖尿病的免疫藥物市場規(guī)模有限。
3、再生途徑面臨挑戰(zhàn)
在懷孕或肥胖等代謝需求增加的時(shí)候，β細(xì)胞群就會(huì)擴(kuò)大。這就意味著可以通過不同的內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌細(xì)胞復(fù)制、分化成β細(xì)胞，從而為那些已經(jīng)下降的β細(xì)胞群最終通過內(nèi)源性細(xì)胞的恢復(fù)帶來了希望。
目前已經(jīng) 研究 發(fā)現(xiàn)，某些特定的多肽和生長因子諸如胃泌素、胰高血糖素樣肽生長因子1（GLP1）能夠使β細(xì)胞群擴(kuò)大，從而使因免疫抑制劑缺乏的1型糖尿病動(dòng)物模型血糖恢復(fù)正常。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的兩只藥物二肽基肽酶4(DPP4)抑制劑和質(zhì)子泵抑制劑，能夠升高非肥胖糖尿病(NOD)小鼠循環(huán)系統(tǒng)中GLP1和胃泌素的水平，從而為這些途徑在人體進(jìn)行測試提供了理論依據(jù)。
細(xì)胞途徑包括肝細(xì)胞、祖細(xì)胞、樹突細(xì)胞和異種移植等，目前這些途徑正在帶來科學(xué)上激動(dòng)人心的機(jī)會(huì)。此外，以細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療方法除了面臨科學(xué)和技術(shù)上的挑戰(zhàn)之外，還面臨著較大的審批障礙，在其中任何一只產(chǎn)品上市之前，這些問題亟需解決。
4、聯(lián)合用藥頗具潛能
任何一種再生治療藥物都可能被不受控制的自身免疫應(yīng)答所阻礙，因此，將安全、抗原特異性的耐受性療法和即將出現(xiàn)的再生療法聯(lián)合應(yīng)用將是新藥研發(fā)的下一步工作。
懷孕后，母體的免疫系統(tǒng)會(huì)被輕微抑制，從而耐受胎兒的發(fā)育，刺激胎兒生長、發(fā)育的活性因子的表達(dá)。最近的一項(xiàng) 研究 顯示，慢性1型糖尿病患者會(huì)表現(xiàn)出懷孕誘導(dǎo)的β細(xì)胞功能和血糖改善。這一 研究 為耐受性藥物與再生治療藥物合用模擬自然的觀點(diǎn)提供了支持，這種聯(lián)合用藥在開發(fā)1型糖尿病調(diào)節(jié)藥物方面具有很大的潛能。
5、市場進(jìn)化有望
從當(dāng)前1型糖尿病治療藥物的研發(fā)渠道來看，接下來的10年內(nèi)，胰島素替代療法將繼續(xù)統(tǒng)治市場。從長遠(yuǎn)來看，目前處于研發(fā)早期的耐受性藥物、抗原特異和β細(xì)胞特異的再生藥物將會(huì)為開發(fā)疾病調(diào)節(jié)藥物提供一個(gè)非常有希望的平臺(tái)。雖然這些藥物中的單一藥物將會(huì)首先上市，但是聯(lián)合用藥將是長期以來追尋的治療1型糖尿病最有效的方法。
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