甘草（glycyrrhiza）從古至今，廣為藥用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué) 研究 證明，甘草主要作用成分是甘草酸，后者分子結(jié)構(gòu)中含1個(gè)甘草次酸分子和2個(gè)葡萄糖醛酸分子。近年來(lái)藥理和臨床 研究 發(fā)現(xiàn)，甘草酸及其衍生物具有保肝、解毒、抗變態(tài)反應(yīng)等多種生物學(xué)作用，引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。國(guó)內(nèi)連云港正大天晴制藥有限公司1994年已將甘草次酸/甘草酸制成臨床應(yīng)用制劑甘利欣，廣泛用于肝炎及炎癥性皮膚病，收到良好效果。為加深對(duì)甘草酸的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)就國(guó)外這方面 研究 的進(jìn)展綜述如下：

第一節(jié) 藥代動(dòng)力學(xué) 研究

國(guó)外學(xué)者從細(xì)胞水平、到動(dòng)物體內(nèi)代謝以及在人體生物利用度進(jìn)行的廣泛 研究 ，為臨床合理用藥提供了重要依據(jù)。Takeda等為闡明甘草酸口服后的代謝狀況，以大鼠作為模型，比較口服或靜脈給予治療劑量的甘草酸和甘草次酸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈給予甘草次酸后，血漿濃度快速下降，平均保留時(shí)間（MRT）為（1.1±2.0）h；口服甘草次酸后，MRT為（9.3±0.6）h；口服甘草酸后，血中未能測(cè)到甘草酸，但可測(cè)到高濃度的甘草次酸，其MRT達(dá)到（19.9±1.3）h；而靜脈給予甘草酸后血漿甘草酸水平迅速下降，2h后即測(cè)不到，而血漿甘草次酸的濃度顯示雙峰，即30min時(shí)出現(xiàn)小峰，11.4h出現(xiàn)大峰，MRT為（18.8±1.0）h，大峰的血漿濃度曲線(xiàn)形狀和口服甘草次酸后的圖形相同，呈緩慢上升和下降過(guò)程。

進(jìn)一步用腸道無(wú)菌大鼠作模型，發(fā)現(xiàn)無(wú)論靜脈或口服給予甘草酸，血中均未能測(cè)到甘草次酸。因此，可以認(rèn)為甘草酸在體內(nèi)代謝成甘草次酸而發(fā)揮作用，而這一轉(zhuǎn)化過(guò)程依賴(lài)腸道正常菌群分解，且緩慢進(jìn)行。VanRossum等的 研究 發(fā)現(xiàn)，靜脈注射的甘草酸首先在肝細(xì)胞內(nèi)由溶酶體中的β-D一葡萄甘酸酶代謝成3-單-葡萄甘酸、甘草次酸，前者在肝臟中能進(jìn)一步代謝，需隨膽汁排入腸內(nèi)，由腸內(nèi)細(xì)菌代謝成甘草次酸，再吸收入血。因此，臨床上應(yīng)用甘草酸時(shí)，應(yīng)注意膽汁排泄功能正常，且需保持腸道正常菌群，方能充分提高甘草酸的生物利用度。

甘草酸及其衍生物在體內(nèi)的清除過(guò)程也引起關(guān)注。VanRossum等為健康志愿者靜脈給予甘草酸，其半衰期（t1/2）和整體清除率（Cltot）分別為2.7～4.8h和16～25ml/h/kg；對(duì)8例慢性肝炎病人靜滴甘草酸后發(fā)現(xiàn)，其t1/2和Cltot分別是前者的2倍和0.7倍，且Cltot與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和草酰乙酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）呈反比（r分別為-0.783和0.739）。Yamamura等比較急性肝炎和肝硬化病人體內(nèi)甘草酸的清除過(guò)程，發(fā)現(xiàn)急性肝炎、肝硬化者t1/2分別為2.7～7.6h和6.2～40.1h，Cltot分別為2.8～23.2ml/h/kg和1.4～12.9ml/h/kg；與正常人相比，t1/2在急性肝炎和肝硬化分別延長(zhǎng)2倍和8倍，而Cltot分別減少0.7倍和0.23倍。隨著肝功能狀況改善，其t1/2和Cltot也逐漸恢復(fù)正常。

這些 研究 提示，肝臟是甘草酸及其衍生物主要代謝場(chǎng)所，其清除速率與肝功能狀況密切相關(guān)。

第二節(jié) 甘草酸防治肝損害的機(jī)制 研究

長(zhǎng)期 研究 證明，甘草酸通過(guò)抗炎、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、調(diào)節(jié)免疫和穩(wěn)定溶酶體等作用，可有效地防治實(shí)驗(yàn)性和臨床各種肝損害。近年來(lái)，國(guó)外學(xué)者對(duì)甘草酸防治肝損害作了深入 研究 ，進(jìn)一步豐富和加深了對(duì)甘草酸治療各種肝損害機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

Okamoto等以小鼠肝損傷作模型，觀(guān)察甘草酸對(duì)Fas介導(dǎo)的肝損傷。如預(yù)先給予甘草酸，可以有效地阻止Fas抗體誘導(dǎo)的血漿轉(zhuǎn)氨酶水平，且呈劑量依賴(lài)性。進(jìn)一步 研究 發(fā)現(xiàn)，甘草酸可以在體內(nèi)抑制半胱氨酸蛋白酶樣活性，但將甘草酸在體外與Fas介導(dǎo)的肝損傷肝膜質(zhì)液相互作用，并未顯示這一作用。作者認(rèn)為，甘草酸可有效地防止Fas介導(dǎo)的肝損傷，作用機(jī)制可能與干擾半胱氨酸蛋白酶上游激活有關(guān)。Okamoto等的 研究 還發(fā)現(xiàn)，甘草酸可以保護(hù)ConA介導(dǎo)的肝損傷，作者應(yīng)用ConA誘導(dǎo)小鼠肝損傷，這種損傷依賴(lài)于細(xì)胞因子的釋放。將ConA靜脈注入小鼠后12h，給予甘草酸可有效地降低血清ALT和AST峰值，但檢測(cè)血漿IFNr、腫瘤壞死因子α（TNFα）、白介素（IL）-2和IL-6并未受到影響。結(jié)果提示，甘草酸可以保護(hù)ConA介導(dǎo)的肝損傷，但這一作用并非通過(guò)抑制細(xì)胞因子釋放來(lái)完成。上述 研究 提示，甘草酸保護(hù)肝損傷機(jī)制比較復(fù)雜，有必要深入 研究 。

甘草酸治療丙型肝炎受到國(guó)外學(xué)者的關(guān)注。VanRossum等總結(jié)日本臨床資料發(fā)現(xiàn)，短期使用甘草酸治療可有效地降低血清ALT水平，并且肝組織損傷得到改善，長(zhǎng)期應(yīng)用可以預(yù)防肝細(xì)胞癌變征象的發(fā)生。Taubota等觀(guān)察聯(lián)合應(yīng)用甘草酸和熊脫氧膽酸治療170例丙型肝炎患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用可以提高甘草酸降低血清ALT和rGT水平能力，尤其對(duì)rGT水平降低更為顯著，且無(wú)明顯副作用，但對(duì)HCVRNA水平無(wú)影響，這種聯(lián)合療法是一種改善肝功能有效而安全的治療手段，可以作為慢性丙型肝炎干擾素治療，尤其是對(duì)干擾素有抵抗作用患者的一種替代療法。同樣VanRossum等選擇57例對(duì)干擾素治療無(wú)反應(yīng)的患者，按每次劑量為80mg、160mg和240mg將病人分為3組，每周3次，連用4周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療2天后，3組治療組血清ALT值下降15%，與對(duì)照組相比P<0.02；療程結(jié)束后，其平均ALT下降26%，而對(duì)照組僅為6%，且這種治療作用無(wú)明顯劑量依賴(lài)性。上述 研究 提示，甘草酸治療丙型肝炎療效確切。

甘草酸抗肝纖維化和抗腫瘤作用也受到關(guān)注。國(guó)外學(xué)者 研究 發(fā)現(xiàn)，甘草酸通過(guò)以下機(jī)制達(dá)到抗纖維化作用：（l）可以顯著抑制I、III型膠原mRNA的表達(dá)。（2）通過(guò)減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)而達(dá)到預(yù)防肝纖維化或阻止肝纖維化的進(jìn)程。（3）甘草酸的糖皮質(zhì)激素樣作用可以降低脯氨酸羥化酶活性，促進(jìn)膠原降解。Shiota等應(yīng)用二乙亞硝膠（NDEA）誘發(fā)小鼠肝癌作模型，觀(guān)察甘草酸對(duì)肝癌發(fā)生的抑制作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘草酸預(yù)防組其肝細(xì)胞癌的平均指數(shù)為0.71，與對(duì)照組（0.16）的差異顯著。作者認(rèn)為，甘草酸可顯著抑制NDEA介導(dǎo)的肝細(xì)胞癌。

第三節(jié) 甘草酸抗變態(tài)反應(yīng)作用

甘草酸抗變態(tài)反應(yīng)作用早已引人注目。由于甘草酸在結(jié)構(gòu)上與糖皮質(zhì)激素相似，在體內(nèi)可延緩皮質(zhì)激素的代謝，且對(duì)下丘腦垂體腎上腺軸無(wú)明顯影響，故作為皮質(zhì)激素的替代治療，目前已用于包括皮炎、藥疹、結(jié)締組織病以及與自身免疫反應(yīng)密切相關(guān)的疾病如銀屑病等。由于甘草酸抗炎作用僅接近于潑尼松，且作用緩慢，故僅作為上述疾病的輔助治療，或皮質(zhì)激素減量或撤退過(guò)程中的替代治療藥物。早在80年代，就已經(jīng)觀(guān)察到，甘草酸除有糖皮質(zhì)激素樣作用外，還可以直接抑制補(bǔ)體活化，降低循環(huán)免疫復(fù)合物水平。

體外 研究 發(fā)現(xiàn)，甘草酸可顯著抑制抗原細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的過(guò)度激活作用，并抑制由TNFα介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。另外，還發(fā)現(xiàn)甘草酸可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，使Thl/Th2保持平衡。Imanishi等觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，甘草酸可以顯著抑制大鼠腹腔肥大細(xì)胞釋放組織胺，且與地塞米松有協(xié)同作用。上述這些 研究 為甘草酸治療變態(tài)反應(yīng)性疾病提供了重要的依據(jù)。

總之，由于甘草酸具有抗炎、抗過(guò)敏及抗微生物等多種功效，理論上講可以用于各種原因所致的炎癥性疾病。隨著目前國(guó)外對(duì)甘草酸及其衍生物藥理作用 研究 的深入，相信甘草酸的臨床應(yīng)用前景將更加廣闊。

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