第一節(jié) 細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器 行業(yè) 存在的問題及應(yīng)對(duì)策略

一、存在問題

目前，生物反應(yīng)器生產(chǎn)企業(yè)大都從事中低檔產(chǎn)品生產(chǎn)，以仿制為主，著重于以降低生產(chǎn)成本為目的的零部件替換 研究 。由于這些企業(yè)缺乏生物技術(shù) 研究 實(shí)力，以及工藝、工程、裝備一體化的 研究 體系，因而不能隨著生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，開展生物反應(yīng)器的同步開發(fā)。目前，我國(guó)高端生物技術(shù)產(chǎn)品所需的、符合GMP要求的生物反應(yīng)器仍主要由國(guó)外公司提供。因此，當(dāng)前我國(guó)必須大力開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、性能優(yōu)越的生物反應(yīng)器，以推動(dòng)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展。

二、應(yīng)對(duì)策略

1、完善產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

建立生物反應(yīng)器生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施IS09001管理是發(fā)展生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的重要內(nèi)容，只有這樣才能提供符合用戶要求及質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。

如 研究 確定生物反應(yīng)器產(chǎn)品成套加工的工藝技術(shù)路線和質(zhì)量控制措施。在生物反應(yīng)器制造過程中，對(duì)材料、焊接、表面處理、零部件機(jī)加工、外購(gòu)件、易耗品、安裝流程、器材倉(cāng)庫(kù)管理等全過程都嚴(yán)格實(shí)施質(zhì)量檢驗(yàn)。同時(shí)，確立并實(shí)施原材料、半成品、成品標(biāo)準(zhǔn)。如有關(guān)傳感器及一些（如空氣過濾器、閥件、質(zhì)量流量計(jì)等）關(guān)鍵部件的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)，整機(jī)性能測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)，并建立和實(shí)施產(chǎn)品質(zhì)量過程控制程序、整機(jī)性能測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)等。

2、加強(qiáng)關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)

首先，可以從動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器的關(guān)鍵部件和材料研制出發(fā)，加強(qiáng)裝備制造工藝 研究 。然后，結(jié)合動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)過程的工藝特性，實(shí)現(xiàn)裝備設(shè)計(jì)與工藝要求的統(tǒng)一。此外，在研制過程中要注意及時(shí)吸收最新的技術(shù)，如計(jì)算機(jī)軟硬件技術(shù)、新材料技術(shù)和生物技術(shù)等，形成具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的裝備。

第二節(jié) 行業(yè) 發(fā)展預(yù)測(cè) 分析

一、產(chǎn)品需求特點(diǎn)發(fā)展預(yù)測(cè)

1、產(chǎn)值不大，作用大

生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)本身很難有每年達(dá)數(shù)十億元的產(chǎn)值，但其在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈中卻起著再生產(chǎn)和擴(kuò)大再生產(chǎn)的作用，達(dá)上百億元以上。有時(shí)一個(gè)新的生物反應(yīng)器技術(shù)的應(yīng)用和推廣，就可能促進(jìn)某一生物技術(shù)產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化形成，提高生產(chǎn)能力，或降低生產(chǎn)成本，可節(jié)約能耗達(dá)數(shù)十億元之巨。

2、產(chǎn)品多樣性

目前用于生產(chǎn)的細(xì)胞和生物材料有微生物、動(dòng)植物細(xì)胞、藻類、各種酶類等。不同細(xì)胞或酶有不同特點(diǎn)，因而有不同生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)要求。

生物反應(yīng)器種類有氣升式反應(yīng)器和機(jī)械攪拌反應(yīng)器；常規(guī)反應(yīng)器和光生物反應(yīng)器；好氧和厭氧反應(yīng)器；液體深層培養(yǎng)反應(yīng)器和固體發(fā)酵反應(yīng)器；根據(jù)不同機(jī)械結(jié)構(gòu)劃分的反應(yīng)器；不同控制原理劃分的反應(yīng)器等。此外，生物反應(yīng)的規(guī)模也可由幾十毫升到上百M(fèi)3不等。

由此可見，很難規(guī)定幾個(gè)通用產(chǎn)品進(jìn)行大批量生產(chǎn)，大多數(shù)用戶根據(jù)自己的 研究 或生產(chǎn)特點(diǎn)，提出不同的定貨要求，反應(yīng)器研制廠家必需有足夠的技術(shù)力量和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行非定型化設(shè)計(jì)，以滿足用戶要求。

3、生物過程優(yōu)化與放大技術(shù)

具有先進(jìn)的生物過程優(yōu)化和放大能力是生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)的核心技術(shù)。由于在生物反應(yīng)器中所發(fā)生的反應(yīng)是在分子水平的遺傳特性、細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)和反應(yīng)器工程水平的混和傳遞等多尺度（水平）上發(fā)生的。因此，如何利用生物反應(yīng)器中的多參數(shù)檢測(cè)技術(shù)和在線計(jì)算機(jī)控制與數(shù)據(jù)處理技術(shù)，把細(xì)胞在反應(yīng)器中各種表型數(shù)據(jù)與代謝調(diào)控有關(guān)的基因結(jié)構(gòu) 研究 關(guān)聯(lián)起來，是反應(yīng)器過程優(yōu)化與放大的重要內(nèi)容，也是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外競(jìng)相發(fā)展的具有原創(chuàng)性的知識(shí)產(chǎn)權(quán)技術(shù)，對(duì)促進(jìn)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化發(fā)展具有重要意義。由此可見，提供包含以上功能并具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的商品化生物反應(yīng)器應(yīng)是我國(guó)生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的重點(diǎn)之一。

4、生物技術(shù)發(fā)展要求性能更高的生物反應(yīng)器

為了適應(yīng)各種生物技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室成果向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的需要，對(duì)生物反應(yīng)器的性能要求愈來愈高，目前主要表現(xiàn)為：

用于基因工程高密度高表達(dá)，符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的生物反應(yīng)器以及一些新技術(shù)的應(yīng)用等。其中關(guān)于供氧問題，快速升溫、SIP自動(dòng)滅菌、CIP自動(dòng)清洗、機(jī)械密封、排氣處理、取樣處理等問題以及培養(yǎng)液成份的流動(dòng)注射 分析 （FIA） 分析 等都需很好解決。

哺乳類動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)是當(dāng)前生產(chǎn)高附加值的糖基化活性蛋白醫(yī)藥產(chǎn)品的重要發(fā)展趨勢(shì)。根據(jù)動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁，對(duì)剪切極端敏感，在細(xì)胞生長(zhǎng)控制上，要防止細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡，有時(shí)還要考慮對(duì)產(chǎn)品糖基化質(zhì)量的要求。所以反應(yīng)器要具備低剪切效應(yīng)，混合性能好等特點(diǎn)，要提供細(xì)胞形態(tài)在線觀察和活細(xì)胞數(shù)量的傳感技術(shù)，嚴(yán)格控制反應(yīng)器的操作條件以及有關(guān)防污染的灌注系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)等都需要 研究 解決。

用于細(xì)胞過程生理特性和過程傳遞特性 研究 的生物反應(yīng)器研制，其中主要解決用于過程 分析 的各種傳感器選型研制和數(shù)據(jù)處理軟件包的研制。特別是近年來隨著微生物基因組測(cè)序和系統(tǒng)生物學(xué) 研究 工作的深入展開，發(fā)酵過程檢測(cè)與控測(cè)已經(jīng)從基于參數(shù)傳感技術(shù)的反饋控制發(fā)展為以信息處理為基礎(chǔ)的生物過程檢測(cè)與 分析 。各種譜 分析 與生物反應(yīng)器實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)起來，提供各種表型數(shù)據(jù)具有重要意義。因而對(duì)反應(yīng)器設(shè)計(jì)提出了新的要求。

隨著生物技術(shù)在各領(lǐng)域的推廣應(yīng)用，用于海洋藻類、微生物肥料、微生態(tài)飼料、環(huán)境污染處理等大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)需要高強(qiáng)度低造價(jià)的生物反應(yīng)器。特別是近年來利用生物質(zhì)生產(chǎn)燃料乙醇等能源物質(zhì)的戰(zhàn)略部署，需要應(yīng)用大型高效節(jié)能生物反應(yīng)器降低生產(chǎn)成本。

5、產(chǎn)品型號(hào)更新?lián)Q代與部件技術(shù) 研究

生物反應(yīng)器是多專業(yè)技術(shù)發(fā)展的綜合體，由于反應(yīng)器零部件技術(shù)的進(jìn)步，必須及時(shí)更新產(chǎn)品設(shè)計(jì)，為用戶提供性能更好且價(jià)格合理的反應(yīng)器產(chǎn)品。這些零部件技術(shù)包括計(jì)算機(jī)軟硬件技術(shù)、各種傳感技術(shù)、反應(yīng)器流型設(shè)計(jì)，新機(jī)械結(jié)構(gòu)和材料等等。此外，隨著信息處理技術(shù)的發(fā)展，如何實(shí)現(xiàn)大批量數(shù)據(jù)處理、貯存與通信，把生物信息學(xué)與過程信息結(jié)合起來實(shí)現(xiàn)復(fù)雜生物系統(tǒng)的 分析 與控制，也以軟件包的形式逐漸從實(shí)驗(yàn)室 研究 走向商品化。

6、產(chǎn)品生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化

作為商品化裝置的市場(chǎng)化，建立生物反應(yīng)器生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施IS09001管理是發(fā)展生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的重要內(nèi)容，只有這樣才能提供合符用戶要求及質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。主要內(nèi)容有：

產(chǎn)品裝置成套加工的工藝技術(shù)路線的確定與質(zhì)量控制 研究 。在生物反應(yīng)器制造過程中，如材料、焊接、表面處理、零部件機(jī)加工、外購(gòu)件、易耗品…、直到安裝流程工藝、器材倉(cāng)庫(kù)管理…等都要嚴(yán)格實(shí)施質(zhì)量檢驗(yàn)；

原材料、半成品、成品標(biāo)準(zhǔn)等的確立與實(shí)施。如有關(guān)傳感器及一些如空氣過濾器、閥件、質(zhì)量流量計(jì)等關(guān)鍵部件的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)的建立與 研究 ，整機(jī)性能測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)的建立與 研究 ；

產(chǎn)品質(zhì)量過程控制程序的確立與實(shí)施等；整機(jī)性能測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)的建立與 研究 。

7、高品質(zhì)的售后技術(shù)支持

由于生物反應(yīng)器中的反應(yīng)是在基因、細(xì)胞和反應(yīng)器工程水平上多尺度發(fā)生的，因而真正利用生物反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)過程優(yōu)化是有難度的，從理論到實(shí)踐的提高，并進(jìn)一步在生物技術(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)中發(fā)揮作用，需要有一個(gè)過程，應(yīng)該把售前宣傳和售后服務(wù)等與整體應(yīng)用技術(shù)提高結(jié)合起來才能取得好的效果。

二、 行業(yè) 發(fā)展趨勢(shì) 分析

1、以代謝流 分析 為核心的生物反應(yīng)器

長(zhǎng)期來發(fā)酵過程優(yōu)化與放大所依據(jù)的基本思想和方法是采用經(jīng)典動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的最佳工藝控制點(diǎn)為依據(jù)的靜態(tài)操作方法，實(shí)質(zhì)上這只是化學(xué)工程宏觀動(dòng)力學(xué)概念在發(fā)酵工程上的延伸。例如，用氨水調(diào)節(jié)pH時(shí)，關(guān)心的是最佳pH值，卻不注意氨水加量的動(dòng)態(tài)變化及其與其他參數(shù)的關(guān)系。在溶解氧濃度（DO）測(cè)量與控制時(shí)，關(guān)心的是最佳DO值或臨界值，不注意細(xì)胞代謝時(shí)的耗氧率。顯而易見，用在以活細(xì)胞代謝為主體的發(fā)酵過程就有很大的局限性，應(yīng)該重視細(xì)胞代謝流的存在。

隨著過程傳感技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，國(guó)家生化工程技術(shù) 研究 中心（上海）設(shè)計(jì)了一種用于生物過程多尺度 研究 的新概念發(fā)酵裝置（已由上海國(guó)強(qiáng)生化工程裝備有限公司組織生產(chǎn)，定型為FUS-50L（A）），該裝置以生物反應(yīng)器中物料流檢測(cè)的觀點(diǎn)，具有十四個(gè)以上在線參數(shù)檢測(cè)或控制，并集中力量開發(fā)了一個(gè)適應(yīng)多種反應(yīng)器特點(diǎn)，融合多種過程理論和控制理論，便于發(fā)酵過程工藝 分析 和優(yōu)化操作的軟件包。在鳥苷發(fā)酵過程中，從反應(yīng)器測(cè)量參數(shù)上發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞代謝流遷移，由此實(shí)現(xiàn)了過程優(yōu)化[]。該產(chǎn)品先后成功地在青霉素、紅霉素、飼料金霉素、鏈霉素、黃霉素、泰樂霉素、棒酸、鳥苷、肌苷、基因工程白蛋白、基因工程瘧疾疫苗、基因工程植酸酶、胰島素原（PIP）、基因工程必特螺旋霉素等多種產(chǎn)品上發(fā)酵優(yōu)化應(yīng)用取得了大幅提高發(fā)酵單位能力，其優(yōu)化結(jié)果一般可由幾十升發(fā)酵罐直接放大到上百立方的工業(yè)生產(chǎn)發(fā)酵罐。

2、帶pH測(cè)量與補(bǔ)料控制的搖床──搖床應(yīng)用技術(shù)的發(fā)展

20世紀(jì)三十年代搖床問世以來，搖床就作為生物反應(yīng)過程中必備的一種專用設(shè)備，用于微生物、動(dòng)植物細(xì)胞菌種篩選、種子擴(kuò)大培養(yǎng)等。由于搖床設(shè)備的特點(diǎn)，不能實(shí)時(shí)測(cè)量培養(yǎng)過程中的有關(guān)參數(shù)以及過程補(bǔ)料控制，因此長(zhǎng)期以來一直以搖床的放瓶結(jié)果作為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。當(dāng)用來作為諸如菌種生理特性變化、培養(yǎng)基成分的作用以及溫度、pH等環(huán)境條件變化等 研究 的依據(jù)時(shí),實(shí)際上是一種缺乏過程 研究 的靜態(tài) 分析 方法。這種方法的局限性是很顯然的，例如以這種方法作為菌種選育后技術(shù)時(shí)，傳統(tǒng)搖瓶篩選方法往往缺乏補(bǔ)料或供氧不足，并不一定處于代謝流分配最合理的狀態(tài)，由此將出現(xiàn)嚴(yán)重的高產(chǎn)菌株漏篩現(xiàn)象。因此，國(guó)內(nèi)外有關(guān)公司己注意開發(fā)帶pH測(cè)量的搖床，并形成產(chǎn)品。

免責(zé)申明：本文僅為中經(jīng)縱橫 市場(chǎng) 研究 觀點(diǎn)，不代表其他任何投資依據(jù)或執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)行為。如有其他問題，敬請(qǐng)來電垂詢：4008099707。特此說明。