在納斯達(dá)克上市的西比曼，是火熱的細(xì)胞免疫治療行業(yè)中的一員。2017年12月，我國藥監(jiān)部門發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，明確了細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的藥物屬性。新政發(fā)布一年來，已有多家企業(yè)獲得臨床試驗(yàn)批件，朝著最終的藥品上市發(fā)起沖刺。
規(guī)范發(fā)展 多家企業(yè)獲細(xì)胞免疫治療臨床批件
受理號(hào)：CXSL1800063，適應(yīng)癥：BCMA陽性的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。今年12月初，上海恒潤達(dá)生生物科技有限公司的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，出現(xiàn)在國家藥監(jiān)部門藥品審評(píng)中心官網(wǎng)的“臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可”欄目中。
恒潤達(dá)生拿到的臨床批件，屬于CAR-T(嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法)的范疇。所謂CAR-T療法，通俗的解釋是把癌癥患者的免疫T細(xì)胞在體外通過生物技術(shù)改造，使其識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后把這些細(xì)胞輸回給病人，以達(dá)到識(shí)別、殺死癌細(xì)胞的效果。
作為腫瘤治療的“新星”，CAR-T療法近年來獲得廣泛關(guān)注。美國晚期白血病患者艾米莉接受CAR-T治療后“起死回生”的故事，給很多人帶來希望。2017年下半年，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)諾華公司的Kymriah、凱特公司的Yescarta兩款CAR-T產(chǎn)品上市，成為腫瘤治療史上的里程碑事件。
與原來的化療放療、靶向藥物相比，免疫治療的原理是調(diào)動(dòng)人體自身的免疫系統(tǒng)去抵御外敵，從而打開了癌癥治療的一扇新大門。在這個(gè)新興的領(lǐng)域，中國企業(yè)表現(xiàn)活躍，國內(nèi)宣布開展CAR-T研究的藥企一度達(dá)到百家以上。
2017年底《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》的發(fā)布是一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。把細(xì)胞免疫治療作為藥品監(jiān)管，意味著相關(guān)研究要拿到臨床試驗(yàn)批件。統(tǒng)計(jì)顯示，新政發(fā)布后，我國共有5家企業(yè)拿到7張CAR-T臨床批件。
“據(jù)我們了解，國內(nèi)開展研究的上百家CAR-T企業(yè)，總共上報(bào)了約30個(gè)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，最終僅有不到25%的企業(yè)拿到批件。這說明，細(xì)胞免疫治療的產(chǎn)業(yè)化門檻是相當(dāng)高的。”復(fù)星凱特首席執(zhí)行官王立群說。作為復(fù)星醫(yī)藥和美國凱特公司的合資企業(yè)，復(fù)星凱特提交的FKC876(即美國Yescarta)國內(nèi)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，今年8月正式獲批， 已經(jīng)啟動(dòng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)。
西比曼公司方面，今年4月上報(bào)了一款針對(duì)成人B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病的CAR-T臨床申請(qǐng)。今年9月，西比曼宣布和醫(yī)藥巨頭諾華達(dá)成戰(zhàn)略合作，引進(jìn)對(duì)方已獲批上市的Kymriah。西比曼首席執(zhí)行官劉必佐表示，由于同樣以CD19為靶點(diǎn)，在與諾華牽手后，西比曼將集中資源開發(fā)雙方合作的產(chǎn)品，目前正密切與監(jiān)管部門溝通。
劉必佐認(rèn)為，考慮到CAR-T療法對(duì)基礎(chǔ)研究和細(xì)胞制備工藝的高要求，規(guī)范發(fā)展的過程也是行業(yè)“大浪淘沙”的過程。“國內(nèi)的上百家CAR-T企業(yè)，最終可能只有三五家脫穎而出。”
開放創(chuàng)新 在研產(chǎn)品向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域延伸
今年12月中旬，國內(nèi)CAR-T企業(yè)藥明巨諾宣布其位于張江科學(xué)城的研發(fā)中心正式落成。該研發(fā)中心將專注于細(xì)胞治療的創(chuàng)新性與實(shí)踐性研究，全面加速在研產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。作為CRO巨頭藥明康德與美國巨諾公司共同創(chuàng)建的企業(yè)，藥明巨諾今年5月完成1億美元的A輪融資，6月拿到首張基于CD19靶點(diǎn)的CAR-T臨床批件。
在藥明巨諾、復(fù)星凱特和西比曼身后，分別站著美國巨諾、凱特和諾華醫(yī)藥等國際領(lǐng)先的CAR-T企業(yè)。開放式創(chuàng)新，是國內(nèi)細(xì)胞免疫治療行業(yè)發(fā)展的一大特點(diǎn)。
“醫(yī)藥創(chuàng)新是一個(gè)相對(duì)長周期的過程，不少新藥如果從頭研究是來不及的，所以要引進(jìn)技術(shù)和自主創(chuàng)新并舉，形成一個(gè)短、中、長期結(jié)合的創(chuàng)新布局。” 復(fù)星醫(yī)藥董事長陳啟宇說。
事實(shí)上，在與國際巨頭合作的同時(shí)，國內(nèi)CAR-T企業(yè)的目光瞄向了更長遠(yuǎn)的領(lǐng)域。
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腫瘤科主任梁曉華指出，當(dāng)前CAR-T療法對(duì)急性B淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞淋巴瘤有相當(dāng)好的療效，但對(duì)包括肺癌、腸癌、肝癌在內(nèi)的實(shí)體瘤療效還不理想。
劉必佐表示，西比曼和諾華合作后，既致力于將在美國率先上市的Kymriah引入中國， 也在推進(jìn)新的抗癌藥開發(fā)管線。“我們計(jì)劃明年初將一種新的甲胎蛋白特異性T細(xì)胞受體治療肝細(xì)胞癌的療法推進(jìn)至臨床階段。肝細(xì)胞癌是肝臟的原發(fā)性惡性腫瘤，大多數(shù)患者在中國。”
在腫瘤免疫治療方面，除了CAR-T療法，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(PD-1/ PD-L1)是另外一個(gè)方向。美國和日本的兩位科學(xué)家因?yàn)樵诖朔矫娴难芯?，獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。國外開發(fā)的兩款PD-1抗癌藥O藥和K藥，在今年先后登陸中國市場(chǎng)。
“通俗地說，PD-1/ PD-L1抗體是給患者體內(nèi)被抑制的免疫細(xì)胞‘放剎車’，讓它們?nèi)ス舭┘?xì)胞。而CAR-T療法是給免疫細(xì)胞‘裝導(dǎo)航儀’和‘加油’，以達(dá)到更好的治療效果。” 王立群說，這兩種免疫療法完全有可能聯(lián)合起來，去對(duì)付難以攻克的實(shí)體瘤。
政策助力 首個(gè)CAR-T產(chǎn)品有望兩年后上市
從《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》發(fā)布一年的情況看，監(jiān)管新政對(duì)于國內(nèi)細(xì)胞免疫治療行業(yè)的健康發(fā)展，起到了非常重要的作用。
“對(duì)于CAR-T這種新的癌癥治療方法，監(jiān)管人員學(xué)習(xí)得非常快。每次和他們交流，都感覺對(duì)方‘功力大進(jìn)’，這對(duì)行業(yè)的持續(xù)發(fā)展是一個(gè)福音。” 劉必佐說。
藥明巨諾聯(lián)合創(chuàng)始人李怡平說，當(dāng)前國內(nèi)還有一些企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，以醫(yī)療技術(shù)的名義繞開臨床批件，開展細(xì)胞免疫治療活動(dòng)。“將CAR-T按藥品而不是醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管，是一個(gè)正確的方向。希望監(jiān)管部門在堅(jiān)持這個(gè)方向的同時(shí)，對(duì)一些違規(guī)活動(dòng)進(jìn)行及時(shí)處罰。”
李怡平談到，當(dāng)前藥明巨諾的CAR-T療法正以上海瑞金醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院為牽頭方開展臨床試驗(yàn)，順利的話有望在2019年完成臨床試驗(yàn)，之后就是申請(qǐng)新藥上市。綜合多家企業(yè)的進(jìn)展情況，業(yè)界預(yù)計(jì)國內(nèi)首個(gè)CAR-T產(chǎn)品有望在2020-2022年之間上市。
除了上市日期，國內(nèi)CAR-T療法的定價(jià)也是很多人關(guān)心的問題。
從美國的情況看，已上市的兩款CAR-T產(chǎn)品Kymriah和Yescarta，定價(jià)分別達(dá)到47.5萬美元和37.3萬美元，這對(duì)多數(shù)中國患者是不可承受之重。
“CAR-T強(qiáng)調(diào)癌癥的個(gè)性化治療，成本確實(shí)比較高，不過也不是沒有破解之道。” 劉必佐說，中國企業(yè)在GMP生產(chǎn)設(shè)施建設(shè)、研發(fā)人力開支等方面，都比美國低不少。“最終的產(chǎn)品定價(jià)肯定會(huì)考慮經(jīng)濟(jì)承受度，讓國內(nèi)患者用得起是一個(gè)關(guān)鍵。”
廣發(fā)證券的研報(bào)認(rèn)為，假設(shè)國內(nèi)CAR-T療法的定價(jià)為50萬元/療程，則市場(chǎng)空間可達(dá)數(shù)百億元。隨著CAR-T在實(shí)體瘤領(lǐng)域的研究取得突破，未來的發(fā)展前景將更為廣闊。
作者 何欣榮 龔雯